2-Bromo-3-pyridinecarboxaldéhyde CAS 128071-75-0

2-Bromo-3-pyridinecarboxaldéhyde(3-Pyridinecarboxaldéhyde, 2-bromo-), formule chimique : C6H4BrNO, CAS 14533-22-9, poids moléculaire : 186,01 g/mol. C'est un solide, généralement sous la forme d'une poudre cristalline blanche ou presque blanche. Il a une certaine solubilité dans certains solvants organiques courants (tels que le dichlorométhane, l'éther, le méthanol, l'éthanol, etc.). Cependant, veuillez noter que sa solubilité peut varier en fonction de la température, des solvants et d'autres facteurs. En tant que composé organique important, il a un large éventail d’applications et d’utilisations. Il joue un rôle important dans les domaines de la synthèse de médicaments, de la synthèse de pesticides, de la chimie de coordination et des matériaux optoélectroniques organiques. Grâce à la synthèse et à la fonctionnalisation, des composés dotés de structures et de propriétés spécifiques peuvent être obtenus pour répondre aux besoins de différents domaines et applications.

Caractéristiques moléculaires

Le 2-Bromo-3-pyridinecarboxaldéhyde est constitué d'un cycle pyridine à six chaînons (un hétérocycle aromatique contenant de l'azote) avec deux substituants :

Brome (Br) : un puissant groupe attracteur d'électrons-qui active le cycle pyridine pour les réactions de substitution nucléophile (par exemple, les couplages Suzuki, Heck ou Buchwald-Hartwig).

Aldéhyde (-CHO) : groupe fonctionnel hautement réactif qui participe aux réactions de condensation (par exemple, formation d'imine, amination réductrice) et aux processus d'oxydation/réduction.

Voies de réaction

La réactivité du composé provient de l'interaction entre ses deux groupes fonctionnels :

Substitution aromatique nucléophile (SNAr) : L'atome de brome peut être remplacé par des nucléophiles (par exemple, des amines, des thiols ou des acides boroniques) dans des conditions basiques, permettant l'introduction de divers substituants.

Réactions de condensation : Le groupe aldéhyde réagit avec les amines primaires pour former des imines, qui peuvent être réduites en amines secondaires à l'aide d'agents réducteurs comme le borohydrure de sodium (NaBH₄).

Oxydation/Réduction : L'aldéhyde peut être oxydé en acide carboxylique (à l'aide du réactif de Jones) ou réduit en alcool (à l'aide de NaBH₄).

Réactions de couplage croisé- : l'atome de brome participe aux couplages catalysés par le palladium-(par exemple, Suzuki, Sonogashira) pour former des liaisons hétéroatomiques carbone-carbone ou carbone-hétéroatomes.

Ces voies font du 2-bromo-3-pyridinecarboxaldéhyde un élément clé des synthèses en plusieurs étapes, où une fonctionnalisation séquentielle est requise.

Il s’agit d’un composé organique complexe qui peut être synthétisé par diverses voies.

1. Méthode de synthèse de la pyridine de Hantzsch :

La formule de la réaction chimique est la suivante :

C₅H₄BrN+2C₃H₂N₂+CH₄N₂S → C₆H₄BrNO

Il s'agit d'une méthode couramment utilisée pour synthétiser le 2-Bromo-3-pyridinecarboxaldéhide, avec les étapes spécifiques suivantes :

Étape 1 : Préparer les réactifs :

Mélangez la 2-bromopyridine et le malononitrile dans un rapport molaire de 1:2 et ajoutez de la thiourée comme catalyseur. La quantité de réactifs peut être ajustée selon les besoins.

Étape 2 : Progression de la réaction :

Ajouter les réactifs obtenus lors du mélange à l’étape 1 dans le ballon de réaction et poursuivre la réaction dans des conditions de réaction appropriées. La température de réaction est généralement comprise entre 150 et 200 degrés Celsius et un flux d'azote sec dans des conditions sans solvant- peut être utilisé. Le temps de réaction dépend des conditions expérimentales spécifiques, allant généralement de quelques heures à plusieurs jours.

Dans cette réaction, la thiourée agit comme un catalyseur favorisant la progression de la réaction. En raison de la température de réaction élevée, la formation de liaisons C-C peut se produire. Le produit final obtenu est le 2-Bromo-3-pyridinecarboxaldéhide.

Étape 3 : Refroidissement et cristallisation :

Une fois la réaction terminée, refroidir la solution réactionnelle à température ambiante ou basse température et procéder à la cristallisation. La cristallisation du produit peut être induite en ajoutant lentement des solvants appropriés (tels que des solvants éthanol ou éther). Lors du processus de cristallisation, les produits précipitent de la solution sous forme solide.

Étape 4 : Purification et séchage :

Centrifuger ou filtrer le produit cristallisé pour séparer les produits solides. Après séparation, le produit peut être lavé avec des solvants appropriés pour éliminer les impuretés. Enfin, le produit a été séché dans des conditions appropriées pour obtenir du carboxaldéhide de 2-bromo-3-pyridine de haute -pureté.

2. Réaction de condensation de Knoevenagel :

La formule de la réaction chimique est la suivante :

C₅H₄BrN+C₄H₈O₃+C₆H₁₅N → C₆H₄BrNO

Dans cette réaction, les groupes acyle et carboxyle forment une liaison C-C par réaction de condensation. Le produit final obtenu est le 2-Bromo-3-pyridinecarboxaldéhide.

Les étapes spécifiques sont les suivantes :

Étape 1 : Dissoudre la 2-bromopyridine et l'acide malonique (acide carboxylique représentatif) dans un solvant organique approprié. L'éthanol est un solvant couramment utilisé.

Étape 2 : ajouter un catalyseur alcalin, tel que la triéthylamine, pour favoriser la réaction de condensation.

Étape 3 : Chauffer la solution et conduire la réaction à une température appropriée. La température de réaction couramment utilisée est de 80 à 100 degrés Celsius.

Étape 4 : Une fois la réaction terminée, refroidissez la solution et subissez un traitement d'acidification pour générer le produit cible 2-Bromo-3-pyridinecarboxaldéhide.

Étape 5 : Purifier et cristalliser le produit pour obtenir un composé de haute-pureté.

Ce ne sont là que deux méthodes courantes, et il existe de nombreuses autres méthodes de synthèse du 3-pyridinecarboxaldéhyde, 2-bromo-. Il convient de noter que chaque méthode de synthèse a ses avantages et son applicabilité spécifiques et doit être ajustée et optimisée en fonction de la situation spécifique du fonctionnement réel.

► Synthèse d'un inhibiteur de kinase pour le traitement du cancer

1)Contexte

Les inhibiteurs de kinases sont une classe de médicaments anticancéreux ciblés qui bloquent l’activité des protéines kinases, des enzymes impliquées dans la signalisation et la prolifération cellulaire. Les échafaudages à base de pyridine-sont courants dans la conception d'inhibiteurs de kinases en raison de leur capacité à imiter les sites de liaison de l'ATP-. Des chercheurs d'une société pharmaceutique ont cherché à développer un nouvel inhibiteur ciblant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), une kinase surexprimée dans de nombreux cancers.

2)Objectif

Synthétisez un composé dérivé de la pyridine- avec une puissance et une sélectivité élevées pour l'EGFR en utilisant le 2-bromo-3-pyridinecarboxaldéhyde comme intermédiaire clé.

3) Approche expérimentale

Synthèse de la structure de base :

Le 2-bromo-3-pyridinecarboxaldéhyde a réagi avec de l'aniline dans l'éthanol sous reflux pour former un intermédiaire imine par condensation.

L'imine a été réduite à l'aide de borohydrure de sodium (NaBH₄) pour donner de la 2-bromo-N-phénylpyridin-3-amine, un élément essentiel pour une fonctionnalisation ultérieure.

-Réaction de couplage croisé :

L'atome de brome en position 2- a subi un couplage Suzuki-Miyaura avec un dérivé de l'acide boronique (acide 4-fluorophénylboronique) en présence d'acétate de palladium (II) (Pd(OAc)₂) et d'un ligand (triphénylphosphine).

Cette étape a introduit un groupe fluorophényle, améliorant la lipophile et l’affinité de liaison.

Modification finale :

Le groupe aldéhyde a été oxydé en acide carboxylique à l'aide du réactif de Jones (acide chromique dans l'acide sulfurique), donnant le composé cible : N-(4-fluorophényl)-2-(4-fluorophényl)pyridine-3-carboxamide.

4)Résultats

Rendement : 72% sur trois étapes.

Activité biologique :

Le composé a inhibé l'activité EGFR kinase avec une CI₅₀ de 12 nM dans des analyses enzymatiques.

Des études in vitro sur des cellules cancéreuses A431 (surexprimant l'EGFR) ont montré une GI₅₀ (inhibition de la croissance) de 0,8 μM.

Sélectivité : le composé présentait une sélectivité 50 - fois supérieure à celle d'autres kinases (par exemple, VEGFR, CDK2), réduisant ainsi la toxicité hors cible.

5) Conséquences

Ce cas démontre comment le 2-bromo-3-pyridinecarboxaldéhyde permet l’assemblage rapide d’inhibiteurs de kinases complexes. Ses groupes aldéhyde et brome offrent une réactivité orthogonale pour une fonctionnalisation séquentielle, une stratégie désormais largement adoptée en chimie médicinale.

►Fonctionnalisation de l'oxyde de graphène pour les matériaux composites améliorés

1)Contexte

L'oxyde de graphène (GO) est un matériau de renforcement populaire dans les composites polymères en raison de sa résistance mécanique et de sa conductivité électrique élevées. Cependant, la nature hydrophile de GO limite sa dispersion dans les polymères non-polaires. Les chercheurs ont cherché à modifier chimiquement GO en utilisant du 2-bromo-3-pyridinecarboxaldéhyde pour améliorer la compatibilité avec les résines époxy.

2)Objectif

Greffer de manière covalente le 2-bromo-3-pyridinecarboxaldéhyde sur GO et évaluer les propriétés thermiques et mécaniques du composite.

3) Approche expérimentale

GOModification :

GO a été dispersé dans du diméthylformamide (DMF) et soniqué pendant 2 heures.

Du 2-bromo-3-pyridinecarboxaldéhyde (5 éq.) et de l'hydroxyde de sodium (NaOH, 10 éq.) ont été ajoutés, déclenchant une réaction de substitution nucléophile entre les groupes époxyde de GO et le carbone de l'aldéhyde.

Fabrication de composites :

Le GO modifié (GO-Py) a été mélangé avec une résine époxy (éther diglycidylique du bisphénol A, DGEBA) et un durcisseur (triéthylènetétramine, TETA).

Le mélange a été durci à 120 degrés pendant 4 heures pour former un film composite.

Caractérisation:

La stabilité thermique a été évaluée par analyse thermogravimétrique (TGA).

Les propriétés mécaniques ont été mesurées à l'aide d'essais de traction.

4)Résultats

Efficacité du greffage : la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier- (FTIR) a confirmé la présence d'anneaux pyridine sur GO-Py.

Stabilité thermique :

La température de dégradation initiale du composite a augmenté de 35 degrés par rapport au GO/époxy non modifié.

Propriétés mécaniques :

Résistance à la traction améliorée de 22 %, passant de 45 MPa (non modifié) à 55 MPa (GO-Py).

L'allongement à la rupture a augmenté de 15 %, indiquant une meilleure répartition des contraintes.

5) Conséquences

Ce cas illustre comment le 2-bromo-3-pyridinecarboxaldéhyde peut relier les nanomatériaux inorganiques et les polymères organiques. L'aromaticité du cycle pyridine améliore l'adhésion interfaciale, un principe applicable à d'autres matériaux 2D comme le bisulfure de molybdène (MoS₂).

► Bioconjugaison pour le marquage des protéines

1)Contexte

Le marquage des protéines spécifique au site-est essentiel pour étudier la fonction des protéines, développer des diagnostics et créer des produits biothérapeutiques. Le groupe aldéhyde du 2-bromo-3-pyridinecarboxaldéhyde peut réagir avec les résidus lysine des protéines par amination réductrice, formant des liaisons covalentes stables.

2)Objectif

Étiquetez l’extrémité N- de la protéine fluorescente verte (GFP) à l’aide de 2-bromo-3-pyridinecarboxaldéhyde et évaluez l’efficacité de l’étiquetage.

3) Approche expérimentale

Réaction de conjugaison :

La GFP recombinante (1 mg/mL) a été incubée avec du 2-bromo-3-pyridinecarboxaldéhyde (10 éq.) dans un tampon phosphate (pH 7,4) pendant 2 heures à température ambiante.

Du cyanoborohydrure de sodium (NaBH₃CN, 5 éq.) a été ajouté pour réduire l'intermédiaire imine en une amine stable.

Purification:

Le conjugué a été purifié par chromatographie d'exclusion de taille (SEC).

Caractérisation:

L'efficacité du marquage a été quantifiée par spectroscopie UV-Vis ​​(absorbance à 280 nm pour la protéine, 340 nm pour la pyridine).

L'intensité de la fluorescence a été mesurée pour évaluer l'activité de la GFP après-étiquetage.

4)Résultats

Efficacité du marquage : 85 % des molécules de GFP étaient conjuguées, comme déterminé par l'absorbance de la pyridine.

Rétention de fluorescence : le conjugué a conservé 92 % de la fluorescence native de la GFP, indiquant une perturbation structurelle minime.

Spectrométrie de masse : ESI-MS a confirmé une augmentation de masse de 185 Da (conforme à un fragment pyridinecarboxaldéhyde par GFP).

5) Conséquences

Cette étude démontre l'utilité du 2-bromo-3-pyridinecarboxaldéhyde en bioconjugaison. Sa petite taille et sa réactivité le rendent supérieur aux colorants fluorescents plus gros, qui interfèrent souvent avec la fonction des protéines. Des stratégies similaires sont désormais utilisées pour marquer les anticorps pour l’immunohistochimie.

Le 2-bromo-3-pyridinecarboxaldéhyde est un composé aldéhyde bromé contenant un cycle pyridine, de formule moléculaire C ₆ H ₄ BrNO et un poids moléculaire de 186. La position 2 du cycle pyridine dans sa structure est remplacée par un atome de brome et la position 3 est reliée à un groupe aldéhyde, ce qui lui confère des propriétés chimiques uniques. En tant qu'intermédiaire de synthèse organique, il est largement utilisé dans les domaines de la recherche et du développement de médicaments, de la synthèse de pesticides et de la science des matériaux. Par exemple, dans la synthèse de médicaments, le groupe aldéhyde peut participer à des réactions de condensation pour construire un squelette hétérocyclique, tandis que l'atome de brome peut introduire des groupes fonctionnels via des réactions de substitution, offrant ainsi une flexibilité dans la conception des molécules médicamenteuses.

 

Contact avec la peau : Le contact direct peut provoquer des rougeurs cutanées, des démangeaisons, des cloques et, dans les cas graves, une dermatite de contact.
Mécanisme : Les groupes aldéhyde se lient de manière covalente aux groupes amino des protéines cutanées pour former des bases de Schiff, perturbant ainsi la fonction de barrière cutanée ; La présence d'atomes de brome peut accroître son caractère lipophile et favoriser sa pénétration dans la couche épidermique.
Contact avec les yeux : Irritation oculaire sévère, se manifestant par une congestion conjonctivale, un larmoiement, une photophobie et même des lésions épithéliales cornéennes.
Mécanisme : Les groupes aldéhyde réagissent avec les protéines cornéennes pour provoquer une dénaturation des protéines, tandis que les atomes de brome peuvent déclencher des réactions de stress oxydatif et endommager les cellules cornéennes.

 

Irritation respiratoire : L'inhalation de vapeurs ou de poussières peut provoquer une irritation du nasopharynx, de la toux et des difficultés respiratoires. Une exposition à long terme peut déclencher de l'asthme ou une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Les groupes aldéhyde se lient aux protéines des cellules épithéliales de la muqueuse respiratoire, perturbant l'intégrité de la muqueuse ; Les atomes de brome peuvent déclencher des réactions inflammatoires en produisant des espèces réactives de l'oxygène (ROS).

 

Réactions du système digestif : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée et, dans les cas graves, des saignements gastro-intestinaux ou des lésions hépatiques peuvent survenir. L'effet corrosif direct des groupes aldéhyde sur la muqueuse gastro-intestinale, ainsi que la stimulation du tractus gastro-intestinal par le bromure d'hydrogène produit par le métabolisme des atomes de brome dans l'organisme ; Le foie, en tant que principal organe métabolique, peut connaître des taux de transaminases élevés en raison du stress oxydatif.
Intoxication aiguë : Étourdissements, fatigue, conscience floue et, dans les cas graves, coma, convulsions et même insuffisance respiratoire et circulatoire. Les groupes aldéhyde interfèrent avec la conduction nerveuse en se liant aux récepteurs des neurotransmetteurs ; Les atomes de brome peuvent inhiber la chaîne respiratoire mitochondriale, entraînant des troubles du métabolisme énergétique cellulaire.

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