Introduction
Palipéridone, commercialisé sous la marque Invega, est un médicament antipsychotique atypique qui a attiré une attention importante dans le domaine de la psychiatrie. Il s'agit du principal métabolite actif de la rispéridone, un autre médicament antipsychotique bien connu. Cet article vise à fournir un aperçu complet de la recherche pharmacologique clinique sur la palipéridone, couvrant son mécanisme d'action, la pharmacocinétique, l'efficacité, la sécurité et les applications cliniques.
Code produit: BM -2-5-122
Nom anglais: Paliperidone / Invega
CAS no.: 144598-75-4
Formule moléculaire: C23H27FN4O3
Poids moléculaire: 426,48
Einecs no: 620-493-1
MDL n °: mfcd00871802
Code HS: 29349990
Analysis items: HPLC>99. 0%, LC-MS
Marché principal: États-Unis, Australie, Brésil, Japon, Allemagne, Indonésie, Royaume-Uni, Nouvelle-Zélande, Canada, etc.
Fabricant: Bloom Tech Changzhou Factory
Service technologique: R&D Dept. -4
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Mécanisme d'action
Palipéridone, comme d'autres antipsychotiques atypiques, exerce ses effets thérapeutiques principalement par l'antagonisme des récepteurs HT2A de la dopamine D2 et de la sérotonine 5-. Cependant, son mécanisme d'action précis dans le traitement de la schizophrénie et d'autres troubles psychiatriques reste incomplètement compris. Il est proposé que l'activité thérapeutique du médicament soit médiée par une combinaison d'antagonisme des récepteurs de la dopamine centrale de type 2 (D2) et de la sérotonine de type 2 (5HT2A).
La palipéridone est également active en tant qu'antagoniste à 1 et 2 récepteurs adrénergiques et récepteurs histaminergiques H1, ce qui peut expliquer certains des autres effets du médicament. Par exemple, son antagonisme de 2 récepteurs adrénergiques peut contribuer à son efficacité dans l'amélioration des symptômes dépressifs, car le blocage de ces récepteurs peut améliorer la libération de la noradrénaline et de la sérotonine dans le cerveau.
Des études in vitro ont montré que l'activité pharmacologique des énantiomères (+) et (-) - palipéridone est qualitativement et quantitativement similaire. Cela suggère que les deux énantiomères contribuent à l'effet thérapeutique global du médicament.
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Pharmacocinétique
Absorption
La palipéridone est disponible à la fois sous forme de comprimé oral à libération étendue (ER) et en tant que suspension injectable à action prolongée (palmitate de paliperidone). Le comprimé oral ER utilise le système de livraison oral à libération de libération à commande osmotique (OROS), qui permet la libération progressive du médicament sur une période 24-. Il en résulte des concentrations de palipéridone plasmatique diurne relativement lisse avec des fluctuations de pointe à pic à l'état stationnaire.
Après l'administration orale, la concentration plasmatique maximale (CMAX) de la palipéridone est atteinte environ 24 heures après le dosage. L'absorption de la palipéridone est améliorée lorsque le médicament est pris avec de la nourriture, avec une augmentation du taux d'absorption d'environ 60%.
Distribution
La palipéridone a un grand volume de distribution, estimé à environ 487 litres. Il est fortement lié aux protéines plasmatiques, avec un taux de liaison aux protéines plasmatiques de 74%. Cette liaison élevée en protéines suggère que la palipéridone est moins susceptible d'être affectée par les interactions médicamenteuses impliquant le déplacement des protéines.
Métabolisme et élimination
La palipéridone est principalement éliminée inchangée dans l'urine, avec environ 59% de la dose administrée excrétée comme composé parent. Le reste est métabolisé, principalement par des voies non enzymatiques, et excrétée dans l'urine et les excréments.
Des études in vitro ont indiqué que la palipéridone est un substrat pour les enzymes CYP2D6 et CYP3A4. Cependant, les études in vivo n'ont pas soutenu un rôle cliniquement significatif pour ces enzymes dans le métabolisme de la palipéridone. Cela suggère que la palipéridone est moins sujette aux interactions médicamenteuses impliquant des enzymes CYP par rapport aux autres antipsychotiques.
La demi-vie terminale de la palipéridone est d'environ 23 heures, permettant une dose une fois par jour. La forme injectable à action prolongée de palipéridone (palmitate de palipéridone) a un profil de libération plus prolongé, avec des concentrations thérapeutiques maintenues jusqu'à un mois après une seule injection.
Efficacité
La palipéridone a été largement étudiée pour son efficacité dans le traitement de la schizophrénie. Les essais cliniques ont démontré son efficacité dans la réduction des symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie, ainsi que pour améliorer la fonction cognitive et le fonctionnement social.
Traitement aigu
Plusieurs essais randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo, ont évalué l'efficacité de la palipéridone dans le traitement aigu de la schizophrénie. Ces études ont constamment montré que la palipéridone est supérieure au placebo dans la réduction des symptômes, tel que mesuré par l'échelle du syndrome positif et négatif (PANSS).
Par exemple, dans une étude de semaine 6- impliquant 628 patients atteints de schizophrénie, Kane et al. ont constaté que la palipéridone à des doses de 6, 9 et 12 mg / jour était nettement plus efficace que le placebo pour réduire les scores totaux PANSS. Des résultats similaires ont été observés dans d'autres études, la palipéridone montrant une efficacité à des doses allant de 3 à 15 mg / jour.
Traitement d'entretien
La palipéridone a également été étudiée pour son efficacité dans le traitement d'entretien de la schizophrénie. Dans une étude à long terme impliquant 205 patients, Kramer et al. ont constaté que la palipéridone était significativement plus efficace que le placebo pour prévenir la rechute. Le temps médian de rechute était significativement plus long dans le groupe de palipéridone par rapport au groupe placebo.
Autres indications
En plus de la schizophrénie, la palipéridone a été étudiée pour son efficacité dans le traitement du trouble schizo-affectif. Il s'est avéré efficace en tant que monothérapie ou comme complément des stabilisateurs de l'humeur et / ou des antidépresseurs dans le traitement de cette condition.
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Sécurité et tolérabilité
La palipéridone est généralement bien tolérée, avec un profil de sécurité similaire à d'autres antipsychotiques atypiques. Cependant, comme tous les médicaments, il est associé à certains effets indésirables.
Effets indésirables communs
Les effets indésirables les plus courants de la palipéridone comprennent:
- Symptômes extrapyramidaux (EPS): Il s'agit notamment de l'akathisie, de la dystonie, du parkinsonisme et de la dyskinésie tardive. L'incidence de l'EPS avec de la palipéridone est généralement plus faible qu'avec des antipsychotiques typiques mais peut encore se produire, en particulier à des doses plus élevées.
- Prise de poids: La prise de poids est un effet secondaire commun de la palipéridone, certaines études signalant un gain de poids moyen de 2-3 kg sur 6-12 mois de traitement.
- Sédation et somnolence: Les patients peuvent éprouver une somnolence ou une fatigue, en particulier pendant les phases initiales du traitement.
- Hypotension orthostatique: La palipéridone peut provoquer une baisse de la pression artérielle en position debout, entraînant des étourdissements ou des évanouissements.
- Altitude de prolactine: La palipéridone peut augmenter les niveaux de prolactine, ce qui peut entraîner des symptômes tels que la galactorrhée, l'aménorrhée, la gynécomastie et le dysfonctionnement sexuel.
Effets indésirables graves
Bien que rare, la palipéridone a été associée à de graves effets indésirables, notamment:
- Syndrome malin neuroleptique (NMS): Une condition potentiellement mortelle caractérisée par la fièvre, la rigidité musculaire, l'instabilité autonome et l'état mental altéré.
- Prolongation QT: La palipéridone peut prolonger l'intervalle QT, ce qui peut augmenter le risque d'arythmies ventriculaires. Les patients ayant des antécédents d'allongement de QT, d'insuffisance cardiaque ou d'autres conditions cardiaques doivent être surveillés de près.
- Dyskinésie tardive (TD): Un trouble de mouvement potentiellement irréversible caractérisé par des mouvements involontaires et répétitifs. Le risque de TD augmente avec l'utilisation à long terme des antipsychotiques.
Interactions médicamenteuses
La palipéridone est moins sujette aux interactions médicamenteuses par rapport à d'autres antipsychotiques en raison de son métabolisme minimal par les enzymes CYP. Cependant, il est toujours important de surveiller les interactions potentielles, en particulier avec les médicaments qui prolongent l'intervalle QT ou affectent le système nerveux central.
Dosage et administration
La dose de départ recommandée de la palipéridone pour le traitement de la schizophrénie est de 6 mg une fois par jour. La dose peut être titrée vers le haut par incréments de 3 mg / jour à des intervalles d'au moins 5 jours, avec une dose maximale recommandée de 12 mg / jour.
Pour les patients passant de la rispéridone à la palipéridone, la dose initiale de palipéridone doit être basée sur la dose de rispéridone précédente du patient. Généralement, une conversion de dose 1: 1 est recommandée, bien que la réponse individuelle du patient puisse varier.
La forme injectable à action prolongée de la palipéridone (palmitate de palipéridone) est administrée une fois mensuelle. Le schéma posologique initial implique deux injections: 234 mg au jour 1 et 156 mg le jour 8. Les doses de maintenance mensuelles suivantes vont de 39 mg à 234 mg, selon la réponse et la tolérabilité du patient.
Populations spéciales
Patients âgés
Les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets indésirables de la palipéridone, en particulier l'EPS, l'hypotension orthostatique et la sédation. Des doses initiales plus faibles et un titrage plus lent peuvent être nécessaires dans cette population.
Patients pédiatriques
L'innocuité et l'efficacité de la palipéridone chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Cependant, il a été étudié chez les adolescents âgés 12-17 avec la schizophrénie, avec des résultats suggérant qu'il est généralement bien toléré et efficace dans ce groupe d'âge.
Patients souffrant de troubles rénaux ou hépatiques
Les patients souffrant de troubles rénaux ou hépatiques peuvent nécessiter des ajustements de dose en raison d'un métabolisme et d'une élimination modifiés. Pour les patients atteints de troubles rénaux légers à modérés, aucun ajustement de dose n'est généralement nécessaire. Cependant, pour les patients atteints d'une insuffisance rénale grave, la dose maximale recommandée est de 6 mg / jour. Pour les patients atteints de troubles hépatiques, aucun ajustement de dose n'est recommandé pour une déficience légère à modérée, mais il faut pratiquer une prudence chez les patients atteints de troubles graves.
Conclusion
La palipéridone est un médicament antipsychotique atypique efficace et généralement bien toléré qui s'est avéré efficace dans le traitement de la schizophrénie et du trouble schizo-affectif. Ses propriétés pharmacocinétiques uniques, y compris la libération progressive et le métabolisme minimal par les enzymes CYP, en font une option précieuse pour les patients qui peuvent être à risque d'interactions médicamenteuses ou qui nécessitent un profil de concentration plasmatique plus stable.
Cependant, comme tous les médicaments, la palipéridone est associée à certains effets indésirables et les patients doivent être surveillés de près pour les signes d'EPS, la prise de poids, la sédation, l'hypotension orthostatique et l'élévation de la prolactine. De plus, le risque d'effets indésirables graves tels que le NMS et l'allongement du QT doit être pris en compte, en particulier chez les patients présentant des conditions cardiaques préexistantes.
Dans l'ensemble, la palipéridone représente un ajout important à l'armamentarium des traitements de la schizophrénie et d'autres troubles psychiatriques. Son efficacité, son profil de sécurité et ses options de dosage pratiques en font une option précieuse pour le traitement aigu et d'entretien.