Chlorhydrate d'épinéphrineest une poudre cristalline blanche. Son apparence peut être jugée en observant sa couleur, sa forme et sa taille. L'apparence de DL-ADRENALINE HYDROCHLORIDE est le résultat de facteurs tels que la pureté, la méthode de préparation et de stockage. Soluble dans l'eau, peut former une solution claire. Il est également soluble dans certains solvants organiques tels que le méthanol et le chloroforme. Sa solubilité est liée à la température et au pH. L'indice de réfraction est de 1,57. L'indice de réfraction est le degré auquel la lumière est déviée lorsqu'elle se déplace de l'air vers un matériau. La mesure de l'indice de réfraction peut être utilisée pour déterminer la pureté et la structure des substances. est un composé important utilisé dans la recherche biologique, médicale et chimique. Le médicament de ce produit final est largement utilisé dans le traitement des maladies du système cardiovasculaire, le traitement de l'asthme, l'anesthésie locale et d'autres méthodes de traitement. Cependant, il convient de noter que ce produit est un produit chimique primaire et n'est utilisé qu'à des fins de recherche scientifique.
Cet article discutera de plusieurs méthodes de synthèse du chlorhydrate de DL-épinéphrine :
1. Méthode de synthèse du chlorhydrate de noradrénaline à adrénaline à DL-épinéphrine :
Cette méthode de synthèse doit partir de la Noradrénaline, et à travers un composé intermédiaire (4-Méthoxyphénylacétone), sous la catalyse d'additifs alimentaires, deux réactions convertissent la Noradrénaline en Adrénaline. L'adrénaline est ensuite soumise à une alkylation et à une déprotection N-Boc avec protection du groupe OH pour donner du chlorhydrate de DL-adrénaline.
1.1. Synthèse de la noradrénaline en adrénaline :
La noradrénaline est un neurotransmetteur important et sa voie de synthèse dans le corps humain se fait principalement par l'action de la dopamine-hydroxylase pour catalyser la conversion de la dopamine. Les ions cuivre de la dopamine-hydroxylase jouent un rôle catalytique important dans cette réaction. Au cours de cette réaction, la dopamine est oxydée en acide dopaique sous la catalyse de la carboxylase, puis convertie en noradrénaline sous la catalyse de la dopamine-hydroxylase.
La structure de la noradrénaline est très similaire à celle de l'adrénaline, sauf qu'il existe un groupe hydroxyle supplémentaire dans la structure moléculaire. Par conséquent, sur la base de la noradrénaline, l'adrénaline ne peut être obtenue qu'en oxydant des atomes d'hydrogène en groupes hydroxyle par des réactions enzymatiques.
1.2. Synthèse de l'adrénaline en chlorhydrate de DL-épinéphrine
L'adrénaline est un composé aux activités pharmacologiques importantes, il a donc été largement utilisé dans le domaine de la médecine moderne. Cependant, les deux centres chiraux de l'adrénaline sont asymétriques, il a donc deux isomères, à savoir gaucher et droitier. De plus, les activités pharmacologiques de ces deux isomères sont assez différentes. Par conséquent, une attention particulière doit être accordée au contrôle de la sélectivité chirale lors de la préparation de l'adrénaline.
Les étapes de synthèse du chlorhydrate de DL-épinéphrine sont les suivantes :
(1) Oxydation de l'adrénaline en DL-épinéphrine par le N-hydroxysuccinimide en tant qu'agent oxydant :
Au cours de ce processus, la DL-épinéphrine a d'abord été ajoutée au N-hydroxysuccinimide dissous dans l'acétone, agitée lentement et chauffée à 62-64 degré pendant l'addition, et les conditions de réaction ont été maintenues pendant 4 heures. Une fois la réaction terminée, la solution réactionnelle a été refroidie à température ambiante, l'acide aminé produit a été filtré et le chlorhydrate de DL-épinéphrine produit a été séparé de la solution réactionnelle par du HCl concentré.
(2) Purification du chlorhydrate de DL-épinéphrine :
En ajoutant une solution mixte d'acide chlorhydrique anhydre et d'éthanol au produit de réaction, le chlorhydrate de DL-adrénaline est purifié pour obtenir des cristaux de chlorhydrate de DL-adrénaline.
En résumé, la synthèse du chlorhydrate d'épinéphrine est essentiellement divisée en deux étapes, la première consiste à oxyder la noradrénaline en adrénaline, puis à oxyder l'adrénaline en chlorhydrate de DL-épinéphrine. Afin d'obtenir du chlorhydrate de DL-épinéphrine de haute pureté, plusieurs étapes de séparation et de purification sont nécessaires.
2. La pyrocatéchine est la méthode de synthèse de la matière première :
La synthèse de Carandiz est une méthode courante pour la préparation de chlorhydrate de DL-épinéphrine en utilisant du pyrocatéchol comme matière première. Les étapes de la méthode sont les suivantes : hydrolyser le pyrocatéchol avec du FeCl3 en hydroquinone, puis effectuer une réaction de condensation de l'hydroquinone et de l'acide glyoxylique pour générer du DL-adrénaline cétal. Le cétal est réduit en DL-épinéphrine, puis acidifié avec HCl pour synthétiser le chlorhydrate de DL-épinéphrine.
Partie 1 : Synthèse de la pyrocatéchine
Étape 1 : Oxydation du résorcinol en benzoquinone
1000 mL d'eau a été ajouté au ballon à trois cols, puis 0,05 mol de CuSO4 a été ajouté. Ajouter lentement 1 mole de NaOH jusqu'à pH 8 sous agitation. Ensuite, 0,25 mol de résorcinol a été ajouté au ballon et agité, puis chauffé à 80 degrés. Ajouter 0,05 mol de CuSO4 par lots 3 fois et continuer à chauffer et à remuer. Au cours de la réaction, un précipité floculant jaune-brun a été observé. Une fois la réaction terminée, le solide a été filtré et lavé, puis séché et pulvérisé en une poudre.
Étape 2 : Réduction de la benzoquinone en pyrocatéchol
1000 mL d'eau ont été ajoutés dans le ballon à trois cols, puis 0,5 mol de NaBH4 ont été ajoutés et la solution a été agitée pendant 30 min. Sous agitation, 0,25 mole de benzoquinone a été ajoutée lentement. Au fur et à mesure que l'addition progressait, des changements dans la cinétique de la réaction et la couleur ont été observés. Lorsque la solution réactionnelle a montré une couleur brun-rouge évidente, la valeur du pH a été ajustée à 4-5 avec 1 mole de HCl. Ensuite, le produit est filtré et lavé, puis séché pour obtenir du pyrocatéchol.
Partie 2 : Synthèse du chlorhydrate d'épinéphrine
Étape 1 : convertir la pyrocatéchol en 3,4-dihydroxyphényléthanol
La réaction a utilisé la réaction de Cannizzaro. Dissoudre la quantité calculée de pyrocatéchol dans 500 ml d'eau, ajouter lentement 1,2 mol de formaldéhyde et enfin ajouter 1 mol de NaOH. Remuer et chauffer à 90 degrés et observer le changement de couleur de l'échantillon. Une fois la réaction terminée, le réactif a été refroidi et filtré, puis la solution a été ajustée à pH 6-7. Puis recristalliser avec de l'éthanol pour obtenir du 3,4-dihydroxyphényléthanol.
Étape 2 : Convertir le 3,4-dihydroxyphényléthanol en chlorhydrate d'épinéphrine
Tout d'abord, dissolvez 1 mol de 3,4-dihydroxyphényléthanol dans 1 000 ml d'eau, puis ajoutez une quantité appropriée de NaOH pour le rendre alcalin. Chauffez-le à 60 degrés et remuez, puis ajoutez lentement une quantité appropriée d'I2 et observez le changement de couleur de la solution de réaction pendant la réaction. Lorsque la réaction est terminée, il est chauffé à 90 degrés et du HCl est ajouté pour l'ajuster à l'acidité (pH≈4), puis recristallisé avec de l'éthanol pour obtenir du chlorhydrate d'épinéphrine.
À ce stade, nous avons préparé avec succès le chlorhydrate d'épinéphrine. La purification, la détermination de ses propriétés physiques et chimiques et la comparaison avec le chlorhydrate d'épinéphrine connu peuvent garantir que la qualité du médicament préparé répond aux exigences.
3. 2,5- L'ester d'acide dihydroxybenzoïque est la méthode de synthèse de la matière première :
La synthèse commence avec le 2,5-dihydroxybenzoate et l'estérifie avec Ac2O. Par la suite, il est converti en chlorhydrate de DL-épinéphrine par une série d'étapes comprenant l'hydroxyalkylation, la déprotection, la tautomérisation, la glutamination, etc. Cette méthode a un certain rendement et une certaine pureté.
La méthode de préparation du 2,5-dihydroxybenzoate de chlorhydrate d'épinéphrine peut généralement être divisée en les étapes suivantes :
3. 1. Estérifier l'acide 2,5-dihydroxybenzoïque avec HCl pour obtenir l'oxychlorure d'acide 2,5-dihydroxybenzoïque.
3. 2. La réaction de l'hydroxychlorure d'acide 2,5-dihydroxybenzoïque avec le CDI (1,1'-carbonyldiimidazole) dans le THF forme un intermédiaire activé par le CDI.
3. 3. Faire réagir l'épinéphrine avec l'intermédiaire CDI dans le THF pour générer du 2,5-dihydroxybenzoate.
3. 4. La purification du 2,5-dihydroxybenzoate peut être effectuée par recristallisation ou chromatographie sur colonne.
Il convient de noter que la sélection des réactifs chimiques, le contrôle des conditions de fonctionnement et d'autres détails affecteront la sélectivité et le rendement de la réaction, et la préparation du 2,5-dihydroxybenzoate de chlorhydrate d'épinéphrine doit être manipulée avec soin pour assurer le rendement et l'efficacité de la synthèse. Dans le même temps, l'opération de réaction impliquant des réactifs chimiques présente certains risques et doit être effectuée dans un laboratoire professionnel, et les mesures de sécurité nécessaires doivent être prises en compte.
4. La D, L-phénylalanine est la méthode de synthèse de la matière première :
Cette approche est basée sur la détection du confort des résidus D,L-phénylalanine par spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier et d'autres méthodes de caractérisation structurale. Par exemple, d'abord en estérifiant la D,L-phénylalanine en ester méthylique correspondant, puis par une série de réactions de réduction et d'hydroxylation, l'6-hydroxyadrénaline est transformée en la structure de la DL-adrénaline. Cette méthode présente les avantages d'un rendement élevé et d'une grande pureté.
Dans l'ensemble, le chlorhydrate de DL-épinéphrine est un composé très important largement utilisé dans la recherche biomédicale, pharmaceutique et chimique. Plusieurs méthodes synthétiques énumérées ci-dessus sont toutes des méthodes courantes à l'heure actuelle. Lors de la sélection d'une méthode particulière, des facteurs tels que la faisabilité du coût, le rendement, le temps requis et les méthodes de détection doivent être pris en compte.