qu'est-ce que le cholestérol ?
Cholestérolest un lipide, ou substance grasse, présent dans le sang et dans toutes les cellules du corps. Il joue un rôle crucial dans diverses fonctions biologiques, notamment la production d’hormones, la formation des membranes cellulaires et la synthèse de la vitamine D. Cependant, des quantités excessives de cholestérol dans le sang peuvent être nocives, car elles peuvent s’accumuler dans les artères. et augmentent le risque de maladie cardiaque.
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Le cholestérol est principalement de deux types : le cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL), également appelé « mauvais » cholestérol, et le cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL), souvent appelé « bon » cholestérol. Le cholestérol LDL est responsable du dépôt du cholestérol dans les artères, tandis que le cholestérol HDL aide à l’éliminer, réduisant ainsi le risque d’athérosclérose.
Le maintien d’un taux de cholestérol sain est important pour la santé globale. Cela peut être réalisé grâce à une alimentation équilibrée, à une activité physique régulière et, dans certains cas, à des médicaments prescrits par un professionnel de la santé. Une alimentation pauvre en graisses saturées et en cholestérol, et riche en fruits, légumes, grains entiers et protéines maigres peut aider à réduire les taux de cholestérol LDL. De plus, l’exercice régulier peut contribuer à augmenter le taux de cholestérol HDL et à améliorer la santé cardiovasculaire.
La signification physiologique du cholestérol
Le cholestérol joue un rôle central dans de nombreux processus physiologiques au sein du corps humain. C'est un composant crucial des membranes cellulaires, assurant la stabilité structurelle et l'intégrité des cellules. Les membranes de toutes les cellules animales contiennent du cholestérol, qui contribue à maintenir leur fluidité et leur perméabilité, permettant ainsi le passage des substances essentielles tout en excluant les substances nocives.
De plus, le cholestérol sert de précurseur à la synthèse de diverses hormones, notamment des hormones sexuelles comme la testostérone et les œstrogènes, ainsi que des hormones surrénales comme le cortisol. Il est également essentiel à la production de vitamine D dans la peau lorsqu’elle est exposée au soleil.
Le cholestérol joue également un rôle dans le métabolisme des graisses, en aidant à la digestion et à l’absorption des graisses alimentaires. Il est impliqué dans la formation des acides biliaires, qui aident à émulsionner les graisses dans l'intestin grêle, permettant ainsi leur dégradation et leur absorption dans la circulation sanguine.
Une étude révèle un nouveau mécanisme du métabolisme du cholestérol régulant l'antitumoral des macrophages
Le 19 avril, le groupe de recherche de Wang Hongyan au Centre d'excellence en science cellulaire moléculaire de l'Académie chinoise des sciences, en collaboration avec l'Université de Shanghai, l'Université Fudan et l'Université Jiao Tong de Shanghai, a publié un article en ligne intitulé 25-L'hydroxycholestérol régule le lysosome. Activation et métabolisme de l'AMP kinase dans l'immunité. Document de recherche sur la reprogrammation pour éduquer les macrophages immunosuppresseurs. Cette étude a découvert l'enzyme clé du métabolisme du cholestérol CH25H et le métabolite 25-HC qui inhibent l'activation des macrophages inflammatoires, fournissant ainsi une nouvelle cible métabolique pour l'immunothérapie tumorale ciblant les macrophages et proposant une méthode de reprogrammation du métabolisme du cholestérol pour réguler l'immunité innée. acquis de nouvelles connaissances.
En réponse à une infection microbienne pathogène, les macrophages peuvent sécréter des cytokines et des interférons pro-inflammatoires pour éliminer les agents pathogènes. Ils peuvent répondre à la stimulation du microenvironnement tumoral ou de la cytokine IL-4/IL-13 et exprimer des cytokines anti-inflammatoires et de l'arginase (Arg1) pour consommer l'arginine dans le microenvironnement et bloquer la prolifération des lymphocytes T et la tumeur. fonctions de mise à mort. Les métabolites du cholestérol sont des composants importants des membranes cellulaires et des membranes des organites et peuvent réguler la prolifération cellulaire, la migration, l'inflammation et d'autres fonctions, tandis que les troubles du cholestérol sont associés à diverses maladies. Des études antérieures ont montré que l'accumulation de 7-déhydrocholestérol peut favoriser la production d'interféron de type I, ce qui est opposé à la fonction de l'interféron inhibant le cholestérol. Le cholestérol est oxydé pour produire du 25-hydroxycholestérol (25-HC) ; à son tour, 25-HC est oxydé pour produire du 7a,25-hydroxycholestérol. 25-HC et 7a,25-hydroxycholestérol sont élevés dans le sang périphérique des patients atteints de la maladie auto-immune du lupus érythémateux systémique (LED). 7a,25-l'hydroxycholestérol réduit l'apparition du LED en se liant et en activant le récepteur EBI2 couplé à la protéine G à la surface des macrophages, inhibant ainsi l'expression de diverses chimiokines et facteurs inflammatoires. Cependant, la manière dont le métabolisme du cholestérol régule les fonctions immunosuppressives et les mécanismes moléculaires des macrophages associés aux tumeurs (TAM) reste floue.
L'équipe a utilisé trois types de macrophages immunosuppresseurs, à savoir les macrophages M2 stimulés par les cytokines IL-4 et IL-13, les macrophages incubés dans un milieu conditionné de la lignée cellulaire du cancer du foie Hepa1-6 et les tumeurs solides. tissus. Les TAM triés ont été criblés pour déterminer les niveaux d'expression des enzymes du métabolisme du cholestérol, et il a été constaté que la cholestérol 25-hydroxylase (CH25H) était fortement exprimée. Des études antérieures ont confirmé que l'infection favorise l'expression élevée de CH25H et oxyde le cholestérol en 25-HC, empêchant ainsi le virus d'envahir les cellules hôte par fusion membranaire. Cette étude a révélé une augmentation des niveaux d'oxystérol 25-HC dans les macrophages M2, les TAM et les tissus tumoraux. En analysant les données publiées, scRNA-seq a découvert que CH25H est fortement exprimé dans les MARCO+TAM ou LYVE1+TAM dans divers tissus tumoraux solides et est négativement corrélé au pronostic des patients atteints de tumeur.
De plus, des études ont montré que l'acide lactique dans le microenvironnement tumoral peut induire Ch25h et que la cytokine IL-4/IL-13 régule la transcription de Ch25h via le facteur de transcription STAT6. Le 25-HC accumulé s'accumule dans les lysosomes des macrophages et entre en compétition avec le cholestérol pour se lier à la protéine de signalisation localisée dans le lysosome GPR155 afin d'inhiber l'activation de mTORC1. En améliorant l'activation de l'AMPKa, le facteur de transcription STAT6 est phosphorylé au niveau de la sérine 564 pour améliorer l'activité transcriptionnelle de STAT6 et encourager les macrophages à produire davantage d'Arg1 et de facteurs anti-inflammatoires. Dans les macrophages, l'élimination de Ch25h peut inverser la fonction immunosuppressive du TAM et bloquer le développement de diverses tumeurs sous-cutanées, accompagnée d'une infiltration et d'une activation accrues des lymphocytes T et d'une expression élevée du point de contrôle immunitaire PD-1 dans les tissus tumoraux. Par conséquent, la combinaison d’anticorps monoclonaux anti-PD1 peut renforcer l’effet antitumoral.
En résumé, cibler la cholestérol oxydase CH25H favorise la transformation des « tumeurs froides » en « tumeurs chaudes » et combine des points de contrôle immunitaires pour améliorer l’efficacité de l’immunité tumorale. L'équipe a proposé le concept de localisation des oxystérols et du cholestérol dans les lysosomes et l'équilibre mutuel entre les deux pour réguler le sort des macrophages. Dans le même temps, l’équipe a élargi la cholestérol oxydase CH25H et l’oxystérol 25-HC du domaine de l’infection au domaine de l’immunothérapie tumorale.