Abstrait
Cholestérolle métabolisme joue un rôle central dans la fonction et la polarisation des macrophages, une population hétérogène de cellules immunitaires jouant divers rôles dans la progression du cancer. Cet article explore la compréhension actuelle de la façon dont le métabolisme du cholestérol régule les réponses antitumorales médiées par les macrophages, mettant en évidence des stratégies thérapeutiques potentielles.
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Introduction
Le métabolisme du cholestérol est un processus biologique complexe qui implique la synthèse, le transport, le stockage et la dégradation du cholestérol dans l’organisme. Le cholestérol est une molécule lipidique essentielle qui sert de composant structurel aux membranes cellulaires et est un précurseur pour la synthèse de diverses hormones, acides biliaires et vitamine D.
La majorité du cholestérol présent dans l’organisme est synthétisée dans le foie et l’intestin, le foie étant le principal site de synthèse. La synthèse du cholestérol commence par la conversion de l'acétyl-CoA, un sous-produit du métabolisme cellulaire, en 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA). Cette réaction est catalysée par l'enzyme HMG-CoA réductase, qui est une enzyme régulatrice clé dans la synthèse du cholestérol.
Une fois synthétisé, le cholestérol est transporté dans tout l’organisme sous forme de particules lipoprotéiques. Les principales classes de lipoprotéines sont les lipoprotéines de haute densité (HDL), les lipoprotéines de basse densité (LDL) et les lipoprotéines de très basse densité (VLDL). Les particules HDL transportent le cholestérol des tissus vers le foie pour y être excrété, tandis que les particules LDL et VLDL transportent le cholestérol du foie vers les tissus.
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Métabolisme du cholestérol dans les macrophages
Les macrophages dépendent du cholestérol pour la biogenèse membranaire, la signalisation et la production de cytokines. Le cholestérol peut être synthétisé de manière endogène ou acquis à partir de l’environnement via des récepteurs piégeurs. L'équilibre entre la synthèse et l'efflux du cholestérol est étroitement régulé par diverses enzymes et transporteurs, notamment l'3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA réductase (HMGCR) et les transporteurs de cassettes de liaison à l'ATP (ABC).
Rôle du métabolisme du cholestérol dans la polarisation des macrophages
La polarisation des macrophages vers un phénotype M1 (activé classiquement) ou M2 (activé alternativement) est influencée par le métabolisme du cholestérol. Les macrophages M1, caractérisés par une production élevée de cytokines proinflammatoires, ont besoin de cholestérol pour un fonctionnement optimal. À l’inverse, les macrophages M2, qui favorisent la croissance tumorale et l’angiogenèse, sont associés à une augmentation du stockage du cholestérol.
Métabolisme du cholestérol et réponses antitumorales médiées par les macrophages
De plus en plus de preuves suggèrent que la modulation du métabolisme du cholestérol peut fausser la polarisation des macrophages vers un phénotype antitumoral. Par exemple, l'inhibition de la synthèse du cholestérol via les inhibiteurs de l'HMGCR favorise la polarisation M1 et améliore la destruction des tumeurs par les macrophages. À l’inverse, la stimulation de l’efflux de cholestérol en régulant positivement les transporteurs ABC favorise la polarisation M2 et la progression tumorale.
Stratégies thérapeutiques ciblant le métabolisme du cholestérol
Plusieurs stratégies thérapeutiques ciblant le métabolisme du cholestérol dans les macrophages sont explorées pour le traitement du cancer. Il s’agit notamment de l’utilisation d’inhibiteurs de HMGCR pour favoriser la polarisation antitumorale M1, ainsi que du développement de nouveaux médicaments qui stimulent l’efflux de cholestérol et inhibent la polarisation M2 favorisant la tumeur.
Dernières recherches
Le 19 avril, le groupe de recherche de Wang Hongyan au Centre d'excellence en science cellulaire moléculaire de l'Académie chinoise des sciences, en collaboration avec l'Université de Shanghai, l'Université Fudan et l'Université Jiao Tong de Shanghai, a publié un article en ligne intitulé 25-L'hydroxycholestérol régule le lysosome. Activation et métabolisme de l'AMP kinase dans l'immunité. Document de recherche sur la reprogrammation pour éduquer les macrophages immunosuppresseurs. Cette étude a découvert l'enzyme clé du métabolisme du cholestérol CH25H et le métabolite 25-HC qui inhibent l'activation des macrophages inflammatoires, fournissant ainsi une nouvelle cible métabolique pour l'immunothérapie tumorale ciblant les macrophages et proposant une méthode de reprogrammation du métabolisme du cholestérol pour réguler l'immunité innée. acquis de nouvelles connaissances.
En réponse à une infection microbienne pathogène, les macrophages peuvent sécréter des cytokines et des interférons pro-inflammatoires pour éliminer les agents pathogènes. Ils peuvent répondre à la stimulation du microenvironnement tumoral ou de la cytokine IL-4/IL-13 et exprimer des cytokines anti-inflammatoires et de l'arginase (Arg1) pour consommer l'arginine dans le microenvironnement et bloquer la prolifération des lymphocytes T et la tumeur. fonctions de mise à mort. Les métabolites du cholestérol sont des composants importants des membranes cellulaires et des membranes des organites et peuvent réguler la prolifération cellulaire, la migration, l'inflammation et d'autres fonctions, tandis que les troubles du cholestérol sont associés à diverses maladies. Des études antérieures ont montré que l'accumulation de 7-déhydrocholestérol peut favoriser la production d'interféron de type I, ce qui est opposé à la fonction de l'interféron inhibant le cholestérol. Le cholestérol est oxydé pour produire du 25-hydroxycholestérol (25-HC) ; à son tour, 25-HC est oxydé pour produire du 7a,25-hydroxycholestérol. 25-HC et 7a,25-hydroxycholestérol sont élevés dans le sang périphérique des patients atteints de la maladie auto-immune du lupus érythémateux systémique (LED). 7a,25-l'hydroxycholestérol réduit l'apparition du LED en se liant et en activant le récepteur EBI2 couplé à la protéine G à la surface des macrophages, inhibant ainsi l'expression de diverses chimiokines et facteurs inflammatoires. Cependant, la manière dont le métabolisme du cholestérol régule les fonctions immunosuppressives et les mécanismes moléculaires des macrophages associés aux tumeurs (TAM) reste floue.
L'équipe a utilisé trois types de macrophages immunosuppresseurs, à savoir les macrophages M2 stimulés par les cytokines IL-4 et IL-13, les macrophages incubés dans un milieu conditionné de la lignée cellulaire du cancer du foie Hepa1-6 et les tumeurs solides. tissus. Les TAM triés ont été criblés pour déterminer les niveaux d'expression des enzymes du métabolisme du cholestérol, et il a été constaté que la cholestérol 25-hydroxylase (CH25H) était fortement exprimée. Des études antérieures ont confirmé que l'infection favorise l'expression élevée de CH25H et oxyde le cholestérol en 25-HC, empêchant ainsi le virus d'envahir les cellules hôte par fusion membranaire. Cette étude a révélé une augmentation des niveaux d'oxystérol 25-HC dans les macrophages M2, les TAM et les tissus tumoraux. En analysant les données publiées, scRNA-seq a découvert que CH25H est fortement exprimé dans les MARCO+TAM ou LYVE1+TAM dans divers tissus tumoraux solides et est négativement corrélé au pronostic des patients atteints de tumeur.
De plus, des études ont montré que l'acide lactique dans le microenvironnement tumoral peut induire Ch25h et que la cytokine IL-4/IL-13 régule la transcription de Ch25h via le facteur de transcription STAT6. Le 25-HC accumulé s'accumule dans les lysosomes des macrophages et entre en compétition avec le cholestérol pour se lier à la protéine de signalisation localisée dans le lysosome GPR155 afin d'inhiber l'activation de mTORC1. En améliorant l'activation de l'AMPKa, le facteur de transcription STAT6 est phosphorylé au niveau de la sérine 564 pour améliorer l'activité transcriptionnelle de STAT6 et encourager les macrophages à produire davantage d'Arg1 et de facteurs anti-inflammatoires. Dans les macrophages, l'élimination de Ch25h peut inverser la fonction immunosuppressive du TAM et bloquer le développement de diverses tumeurs sous-cutanées, accompagnée d'une infiltration et d'une activation accrues des lymphocytes T et d'une expression élevée du point de contrôle immunitaire PD-1 dans les tissus tumoraux. Par conséquent, la combinaison d’anticorps monoclonaux anti-PD1 peut renforcer l’effet antitumoral.
En résumé, cibler la cholestérol oxydase CH25H favorise la transformation des « tumeurs froides » en « tumeurs chaudes » et combine des points de contrôle immunitaires pour améliorer l’efficacité de l’immunité tumorale. L'équipe a proposé le concept de localisation des oxystérols et du cholestérol dans les lysosomes et l'équilibre mutuel entre les deux pour réguler le sort des macrophages. Dans le même temps, ils ont étendu la cholestérol oxydase CH25H et l’oxystérol 25-HC du domaine de l’infection au domaine de l’immunothérapie tumorale.
Conclusion
Le métabolisme du cholestérol joue un rôle fondamental dans la régulation de la polarisation et du fonctionnement des macrophages dans le cancer. En ciblant le métabolisme du cholestérol, nous pourrons peut-être exploiter le potentiel antitumoral des macrophages et développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement du cancer. Les recherches futures devraient se concentrer sur l’élucidation des mécanismes moléculaires sous-jacents à la polarisation des macrophages médiée par le cholestérol et sur l’exploration du potentiel clinique des thérapies ciblant le métabolisme du cholestérol.