Primidone(lien:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-Researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) est un médicament antiépileptique qui contient un cycle isoprène et deux groupes fonctionnels carboxyle dans sa structure. La méthode de synthèse de Primidone sera présentée ci-dessous.
1. Méthode à l'acétoacétate d'éthyle et à l'urée
Il s'agit de la première méthode de synthèse de Primidone. La méthode consiste à faire réagir l'acétoacétate d'éthyle et l'urée pour préparer la Primidone, et les étapes sont les suivantes :
(1) Chauffer l'acétoacétate d'éthyle et l'urée dans de l'éthanol absolu et dissoudre sous agitation.
(2) Dans des conditions de chauffage, ajouter 0,5 moles d'acétate de plomb et de nitrate de potassium respectivement, et réagir pendant 24 heures.
(3) Acidification, distillation, extraction, refroidissement et séparation des cristaux de Primidone.
Cette méthode présente certains avantages : la matière première est facile à obtenir, l'opération est simple, mais le temps de réaction est long et le rendement n'est pas élevé.
2. Méthode -carbolinone
Cette méthode est l'une des méthodes de synthèse les plus importantes de Primidone, et les étapes sont les suivantes :
2.1. Synthèse de -carbolinone
Tout d'abord, il faut synthétiser la -carbolinone, et sa voie de synthèse est la suivante :
(1) Préparer l'oxane-2,5-dione (1,3-cyclohexanedione) par réaction de condensation du benzaldéhyde et de l'acétone.
(2) Faire réagir la cyclohexanedione avec l'anhydride acétique et l'acide sulfurique pour former 4-oxo-4-benzoylcyclohexane-1,3-dione (formule moléculaire C13H12O4), également connue sous le nom de {{8} }(benzoyle) -4-oxo-1,3-cyclohexanedione ou butyrolactone.
(3) Réaction de condensation de Knoevenagel de la butyrolactone sous la catalyse du carbonate de potassium, réaction avec l'acétophénone pour former de l'acide -benzylidène butyrolactique et réduction par hydrogénation pour obtenir de l'acide -benzylidène- -butyrolactique .
(4) Selon la réaction de condensation de Claisen, l'acide -benzylidène- -butyrolactique et l'acétate d'octyle ont été mis à réagir par chauffage pour obtenir l'éthyl -(2-acétate d'octyle)carbazole-5-carboxylate (4,{ {7}} éthyldiphényl-2,3-carbazoledione-5-carboxylate).
(5) Enfin, l'éthyl-(2-acétate d'octyle)carbazole-5-carboxylate a été hydrolysé par catalyse basique pour obtenir -carbolinone. Cette étape est une étape clé dans la synthèse de Primidone dans cette méthode.
2.2. Synthèse de Primidone
La synthèse de Primidone peut être réalisée par les étapes suivantes :
(1) Un intermédiaire est obtenu par réaction de condensation de -carbolinone et de cyménophénone.
(2) Catalysé par du pentachlorure de phosphore pour faire réagir l'intermédiaire avec le 1,3-dioxane-2,5-dione pour obtenir un nouvel intermédiaire.
(3) Enfin, un catalyseur est utilisé pour catalyser la seconde condensation pour générer Primidone.
Dans les étapes ci-dessus, la première étape consiste à condenser la -carbolinone et la cyménophénone pour obtenir un intermédiaire. Le carbonate de sodium doit être utilisé comme catalyseur dans cette réaction, et la réaction est effectuée dans du méthanol. Dans cette réaction, les groupes carbonyle de la -carbolinone et de la cuménone réagissent avec le carbonate de sodium pour former un alcool. Cet alcool contient deux anneaux fusionnés, qui sont les deux anneaux -carbolinone contenus dans la molécule Primidone. L'alcool peut continuer à participer à la réaction suivante en tant que nouveau réactif.
La deuxième étape est catalysée par du pentachlorure de phosphore, de sorte qu'un nouvel intermédiaire est formé. Dans la structure moléculaire de cet intermédiaire, un atome d'oxygène est partagé entre le cycle -carbolinone et le groupe cuménone, formant un cycle. Cet anneau est le précurseur de la réaction de l'étape 3.
La troisième étape est la synthèse de Primidone. Dans cette étape, de l'hydroxyde de sodium ou de l'hydroxyde de potassium est utilisé pour catalyser une seconde réaction de condensation pour former Primidone à partir de l'intermédiaire ci-dessus. Au cours de ce processus, l'intermédiaire subit une réaction de condensation intracyclique, complétant ainsi la synthèse de Primidone.
En général, la méthode de synthèse de -carbolinone est une méthode de synthèse courante de Primidone, qui utilise avec succès diverses réactions telles que la condensation de Claisen, la réaction de Knoevenagel et la condensation intracyclique pour réaliser la synthèse de Primidone.
3. Méthode de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-buténoïque
Cette méthode est basée sur l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-buténoïque, prépare la Primidone par réaction et les étapes sont les suivantes :
(1) Chauffer l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-buténoïque et l'urée dans de l'éthanol absolu pour générer l'intermédiaire Primidone.
(2) Ajouter de l'hydroxyde de sodium à l'intermédiaire résultant et effectuer une hydrolyse pour générer Primidone.
3.1. La voie de synthèse de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-buténoïque est la suivante :
(1) Réaction de l'isoprène et de l'acide formique pour obtenir l'acide 3-méthylfurane-2-acide carboxylique.
(2) Réaction du formiate d'isopentène 3- et de la triméthylalumine à haute température pour générer de l'hydroxypyridine fonctionnelle (4-hydroxy-2-méthylpyridine).
(3) En présence d'hydroxyde de sodium, ajouter du phosphite de diméthyle (phosphite de diéthyle) pour réagir avec l'hydroxypyridine fonctionnelle sous la catalyse du polyamide pour générer de l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-buténoïque (éthyle {{3} } méthyl-2-buténoate).
Dans les étapes ci-dessus, la première étape consiste d'abord à faire réagir l'isoprène avec l'acide formique pour obtenir le formiate de 3-isopentène, puis à travers deux étapes de réduction et de catalyse acide pour finalement obtenir un composé pyridine fonctionnel. Parmi eux, l'étape de réduction convertira le groupe carboxyle introduit en un groupe alcool ; l'étape de catalyse acide peut déshydrater et éliminer le groupe hydroxyle sur le cycle tout en formant le composé pyridine. La 3ème étape est alors l'étape clé de réaction de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-buténoïque.
3. 2. Le processus de synthèse de Primidone est le suivant :
(1) Le 2-méthyl-2-buténoate de méthyle et le benzaldéhyde subissent une réaction de condensation de Claisen pour générer du -benzylidène- -butyrolactate.
(2) En présence d'hydroxyde de sodium, le -benzylidène- -butyrolactate subit une réaction de lactonisation pour générer du 4-benzoyloxy-4-benzylidènecyclohexanedione.
(3) Faire réagir la 4-benzoyloxy-4-benzylidènecyclohexanedione et l'isomenthylidène pipéridine en présence de pentafluorure de phosphore pour générer la Primidone.
Dans les étapes ci-dessus, la première étape consiste à générer du -benzylidène- -butyrolactate par la réaction de condensation de Claisen de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-buténoïque et du benzaldéhyde. Cette réaction doit être effectuée en présence d'hydroxyde de sodium et le produit de la réaction peut encore être lactonisé.
Dans la deuxième étape, le -benzylidène- -butyrolactate subit une réaction de lactonisation pour générer du 4-benzoyloxy-4-benzylidènecyclohexanedione. Cette réaction est obtenue en éliminant la molécule d'alcool, et un autre effet de l'hydroxyde de sodium est de décarboxyler le fragment d'acide butyrolactique dans le -benzylidène- -butyrolactate. Le produit final est la 4-benzoyloxy-4-benzylidènecyclohexanedione. Sa structure contient les précurseurs de deux cycles -carbolinone.
À l'étape 3, les principales matières premières de la Primidone : la 4-benzoyloxy-4-benzylidènecyclohexanedione et l'isomenthylidènepipéridine sont mises à réagir par la catalyse du pentafluorure de phosphore pour générer la Primidone. Dans ce processus de réaction, l'isomengthylidène pipéridine joue un rôle important dans la promotion de la réaction de condensation intracyclique entre les deux réactifs. Primidone est synthétisé par cette étape.
D'une manière générale, la méthode de synthèse de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-buténoïque est l'une des méthodes de synthèse importantes de Primidone. Le procédé réalise la synthèse de Primidone par diverses réactions telles que la condensation de Claisen, la réaction de lactonisation et la catalyse au pentafluorure de phosphore. Les matières premières requises par la méthode sont faciles à obtenir et à utiliser, et c'est l'une des méthodes importantes pour la production industrielle à grande échelle de Primidone.
4. Méthode catalysée à l'acide :
La méthode consiste à réaliser une catalyse acide en -carbolinone et acide acétique pour obtenir la Primidone. Procédez comme suit:
(1) Ajouter -carbolinone dans l'acide acétique, ajouter le catalyseur acide et agiter jusqu'à dissolution complète.
(2) Ajouter du carbonate de sodium au système réactionnel et continuer à agiter.
(3) Le système réactionnel a été séparé, le solide a été filtré et les cristaux de Primidone ont été extraits avec de l'éther.
Cette méthode est simple à mettre en oeuvre et n'a pas besoin d'utiliser l'hydrolyse de l'hydroxyde de sodium, mais le rendement est faible et elle n'est pas adaptée à une production à grande échelle.
Les étapes spécifiques de la méthode catalysée par l'acide Primidone sont les suivantes :
Première étape : préparer le 2-phényl-2-buténoate de méthyle.
La voie de synthèse de l'ester méthylique de l'acide 2-phényl-2-buténoïque est la suivante :
(1) L'acide trans-pentadiénoïque et l'éther vinylméthylique subissent une réaction de condensation de Claisen pour générer l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-buténoïque.
(2) En présence d'hydroxyde de sodium, l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-buténoïque et le benzaldéhyde subissent une réaction de condensation de Claisen pour générer l'ester méthylique de l'acide 2-phényl-2-buténoïque.
La réaction de condensation de Claisen est une classe de réactions qui relient deux molécules contenant des groupes méthylène actifs par la formation de liaisons carbone-carbone. Cette réaction est l'une des étapes clés de la synthèse de Primidone.
Deuxième étape : synthèse de Primidone.
La synthèse de Primidone nécessite deux réactions catalysées par un acide. Les étapes spécifiques sont les suivantes :
(1) Tout d'abord, dans un environnement contenant un catalyseur (tel que le tétrahydrofurane ou l'éthanol), l'ester méthylique d'acide 2-phényl-2-buténoïque et le benzaldéhyde sont soumis à une réaction catalysée par un acide pour générer {{4} }(4-benzoyloxy benzyl)-2-ester méthylique de l'acide buténoïque. Cette réaction entraîne une condensation catalysée par un acide du groupe carbonyle du benzaldéhyde avec le groupe hydroxyle du 2-phényl-2-buténoate de méthyle pour former le fragment alcool 4-benzoyloxybenzylique.
(2) En présence du même catalyseur, effectuer une réaction catalysée par un acide entre le produit de réaction de l'étape précédente et le diméthylformamide pour obtenir Primidone. Cette réaction amènera la partie 4-alcool benzoyloxybenzylique dans le produit de réaction de l'étape précédente à se combiner avec le diformamide pour former une structure de deux cycles -carbolinone.
Le mécanisme de réaction de la méthode catalysée par l'acide Primidone est le suivant :
Tout d'abord, l'ester méthylique de l'acide 2-phényl-2-buténoïque et le benzaldéhyde subissent une réaction de condensation de Claisen catalysée par un acide pour générer du 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-méthylacide buténoïque ester. Au cours de la réaction, la partie carbonyle du benzaldéhyde et la partie hydroxyle de l'ester méthylique de l'acide 2-phényl-2-buténoïque forment un adduit dans le cycle à cinq chaînons et génèrent en même temps 1,{{10 }} produit de déshydratation, c'est-à-dire cétol.
Par la suite, l'ester méthylique d'acide 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-buténoïque et le diformamide réagissent sous catalyse acide pour former Primidone. Les étapes de réaction concrètes sont les suivantes :
(1) L'atome d'hydrogène de l'alcool cétonique forme une liaison hydrogène avec le OH^- dans le catalyseur (tel que le tétrahydrofurane ou l'éthanol), de sorte que le carbonyle et d'autres parties sont transférés vers l'extérieur, ce qui en fait un bon groupe partant.
(2) Sur cette base, l'alcool cétonique est condensé pour former un cycle à deux chaînons, puis une réaction d'addition nucléophile se produit pour produire le précurseur de Primidone 3-(4-benzoyloxybenzyl){{4} }hydroxy-2,5 - Diméthyl- -carbolinone.
(3) Dans la dernière étape, la réaction de déshydratation du cycle se produit à nouveau dans la molécule précurseur de Primidone pour générer le produit final Primidone.
Dans l'ensemble, dans la synthèse catalysée par un acide de Primidone, deux condensations de Claisen sont effectuées séquentiellement, combinant ainsi le benzaldéhyde et le 2-phényl-2-buténoate de méthyle pour former le précurseur moléculaire de Primidone. Ce processus nécessite une catalyse acide pour favoriser la réaction. Grâce à cette méthode, Primidone peut être obtenu efficacement et simplement, et c'est une méthode de synthèse largement utilisée.
En bref, les principales méthodes de synthèse de Primidone sont la méthode -carbolinone, la méthode de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-buténoïque, la méthode catalysée par l'acide, etc., parmi lesquelles la méthode -carbolinone est la plus importante et couramment utilisé. Avec le développement de la technologie, les chercheurs explorent et améliorent constamment la méthode de synthèse de Primidone afin d'augmenter le rendement, de réduire le coût et de fournir de meilleures options de médicaments pour le traitement clinique.