Tirzepatide(lien:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/tirzepatide-powder-cas-2023788-19-2.html), avec une formule chimique C184H282N50O60S2, contient 184 atomes de carbone, 282 atomes d'hydrogène, 50 atomes d'azote, 60 atomes d'oxygène et 2 atomes de soufre. C'est une substance poudreuse blanche qui est disponible sous forme d'injection. Au cours du processus de préparation, le produit de la réaction doit être purifié et raffiné plusieurs fois pour atteindre une pureté élevée. En application clinique, la pureté du médicament doit atteindre plus de 99,5 % . Insoluble dans l'eau, légèrement soluble dans l'éthanol, bien soluble dans le méthanol. Cependant, la solubilité de ce composé dans d'autres solvants n'a pas été rapportée. Une biomacromolécule composée de polypeptides doit tenir compte de nombreux facteurs dans le processus de préparation, d'utilisation et de stockage pour assurer sa qualité et sa stabilité. Il s'agit d'un nouveau biosimilaire développé par Lilly et Boehringer Ingelheim, qui appartient à l'agoniste des récepteurs à double hormone (GLP-1/GCG).
Le tirzepatide, un nouveau biosimilaire développé par Lilly et Boehringer Ingelheim, appartient à la classe des agonistes des récepteurs à double hormone (GLP-1/GCG). Sa molécule est complexe et se compose de plusieurs résidus d'acides aminés. Le processus de préparation nécessite une synthèse et une purification organiques en plusieurs étapes pour obtenir des produits de haute pureté.
1. Activation des monomères d'acides aminés :
Le processus de préparation de Tirzepatide doit d'abord préparer chaque monomère d'acide aminé et l'activer pour une utilisation dans la synthèse ultérieure. La méthode d'activation utilise la stratégie d'activation dite du N,N-diméthylcarbamate (DMAP). Cette approche permet aux acides aminés de réagir avec le DMAP pour former des intermédiaires qui peuvent ensuite réagir avec d'autres composés. En prenant l'alanine comme exemple, la première étape la fait réagir avec le DMAP et le DCC pour former un intermédiaire d'alanine activé par le DMAP. Ensuite, l'intermédiaire est condensé avec d'autres acides aminés tels que l'acide glutamique pour former un 2-peptide, un 3-peptide ou une séquence polypeptidique plus longue.
2. Synthèse des tripeptides Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu et Lys-Glu-Val-Lys-Asp :
Tyr, Gly, Phe, Leu, Lys, Glu, Val, Asp 8 types de monomères d'acides aminés sont connectés par la méthode d'activation de la N,N'-dichloroheximine pour former Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu et Lys -Glu- Val-Lys-Asp deux tripeptides. En prenant Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu comme exemple, condensez d'abord Tyr et Gly pour former Tyr-Gly; puis condenser cet intermédiaire avec Gly, Phe et Leu respectivement pour former la séquence peptidique 4-Tyr-Gly-Gly-Phe -Leu ; Enfin, cette séquence peptidique 4-est encore mise à réagir avec d'autres composés tels que GCG, GLP-1, etc. pour obtenir le Tirzepatide complet.
3. Ligature de l'extrémité C-terminale du GCG :
L'interaction de GlyArgProArgArgGln(1)OH et de 2,6-dimethylphenyl isocyanate donne l'intermédiaire 1. Cet intermédiaire a été mis à réagir avec le tripeptide Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu préparé à l'étape précédente pour former le tétrapeptide Tyr-Gly- Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)OH lié à l'extrémité C-terminale de GCG. Après la réaction, de multiples purifications et hydrogénations catalytiques sont nécessaires pour améliorer la pureté et la qualité du produit.
4. Ligature de GLP-1 C-terminal :
Activer le tripeptide Lys-Glu-Val-Lys-Asp dans le DMF, puis réagir avec le tétrapeptide obtenu à l'étape précédente pour former Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys - Asp heptapeptide. Après la réaction, de multiples purifications et hydrogénations catalytiques sont nécessaires pour améliorer la pureté et la qualité du produit.
5. Étiquetage N-terminal :
Dans la dernière étape, l'extrémité N-terminale du Tirzepatide doit être étiquetée. Combinez l'heptapeptide Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys-Asp avec le N-méthylmalonyl-L-arginine-N'-tert-butoxycarbonyle (N-méthylpropane-2- oxy-carbonyl-L-arginine-Nt-butyl ester) (MPAC) pour former du tirzepatide marqué.
Dans l'ensemble, la méthode de synthèse en laboratoire de Tirzepatide nécessite une synthèse et une purification organiques en plusieurs étapes, y compris l'activation des monomères d'acides aminés, la liaison des tripeptides et des tétrapeptides, l'hydrogénation catalytique et le marquage. À chaque étape, les conditions de réaction doivent être contrôlées pour garantir la qualité et la stabilité du produit. Bien que le processus soit compliqué et prenne du temps, des produits Tirzepatide de haute pureté peuvent être obtenus par cette méthode, garantissant ainsi la qualité et la sécurité de ses médicaments.
Le tirzepatide est une molécule polypeptidique contenant plusieurs résidus d'acides aminés, qui est chimiquement diverse et complexe.
1. Structure moléculaire :
La structure moléculaire de Tirzepatide se compose du peptide N-terminal GLP-1, du peptide C-terminal GCG et du peptide à longue chaîne reliant les deux. Parmi eux, les peptides GLP-1 et GCG sont deux peptides biologiquement actifs qui peuvent exercer des effets thérapeutiques en ciblant les récepteurs GLP-1 et GCG. Les peptides à longue chaîne sont composés de plusieurs résidus d'acides aminés, y compris certains acides aminés non naturels (tels que Arg, Pro, Gln, etc.) et des unités structurelles spéciales (telles que N-éthylmalonyl-L-arginine-N' - tert-butoxycarbonyl et 3-méthoxytyrosine). Dans le segment peptidique à longue chaîne, il existe également deux résidus proline N-alkylés, et l'introduction de ces unités structurelles peut améliorer la stabilité et l'efficacité du Tirzepatide.
2. Solubilité :
La solubilité du Tirzepatide est affectée par de nombreux facteurs, tels que le solvant, le pH, la force ionique, etc. Dans l'eau, en raison de sa structure moléculaire complexe, la solubilité du Tirzepatide est faible, environ 0.{{1} } mg/mL. À des valeurs de pH plus élevées, la solubilité du Tirzepatide augmente, mais à des valeurs de pH trop basses ou trop élevées, il devient instable et se dégrade. De plus, Tirzepatide peut également être dissous dans certains solvants organiques, tels que le formamide, l'éthanol, le DMSO, etc.
3. Stabilité :
Since Tirzepatide contains multiple amino acid residues and unnatural amino acids, its stability is affected by various factors, such as temperature, pH value, light and so on. Under conventional hot and humid conditions (40°C, 75% relative humidity), Tirzepatide has good stability and can maintain long-term stability. However, Tirzepatide is prone to degradation and inactivation under high temperature (>60 degrés) ou basse température (<4°C) conditions. In addition, Tirzepatide is also prone to degradation at too low or too high a pH, so it needs to be stored at an appropriate pH. Tirzepatide is also easily inactivated under light conditions, so direct sunlight, ultraviolet radiation and other effects should be avoided.
4. Acidité et alcalinité :
Étant donné que Tirzepatide contient plusieurs résidus d'acides aminés, il possède certaines propriétés acido-basiques. Dans l'eau, la solution de Tirzepatide est faiblement acide et son pH est d'environ 5-6. Dans des conditions d'acidité faible, le Tirzepatide est plus susceptible de se dégrader et de s'inactiver, il doit donc être stocké à une valeur de pH appropriée. De plus, Tirzepatide a également une certaine capacité tampon et peut maintenir une certaine stabilité et activité biologique à différentes valeurs de pH.
5. Propriétés thermochimiques :
The thermochemical properties of Tirzepatide mainly include melting point, heat, and thermal decomposition. Due to its complex molecular structure, the melting point of Tirzepatide is difficult to determine. In terms of heat, the heat of combustion of Tirzepatide is -1412 kJ/mol, indicating that it is an exothermic reaction. In terms of thermal decomposition, Tirzepatide can decompose under high temperature conditions (>200 degrés). Les gaz produits au cours du processus de décomposition thermique sont principalement du dioxyde de carbone, du monoxyde de carbone, du gaz acide sulfurique, etc., il est donc nécessaire d'éviter l'influence des conditions de température élevée pendant le stockage et l'utilisation.
En conclusion, le tirzepatide est une molécule polypeptidique contenant plusieurs résidus d'acides aminés et ses propriétés chimiques sont affectées par divers facteurs. Le tirzépatide a une certaine solubilité, un pouvoir tampon et des propriétés acido-basiques, et peut maintenir une stabilité à long terme dans des conditions appropriées. Cependant, dans des conditions telles qu'un pH trop bas ou trop élevé, une température trop basse ou trop élevée et de la lumière, le Tirzepatide est facilement dégradé et inactivé. Par conséquent, il est nécessaire de prêter attention à l'influence de ces facteurs lors du stockage et de l'utilisation de Tirzepatide, et de prendre les mesures de protection appropriées pour garantir son efficacité et sa sécurité.