Gummies Tadalafilest une préparation gommeuse contenant du tadalafil, qui appartient à la catégorie des médicaments sur ordonnance et est utilisée pour traiter la dysfonction érectile (ed). Par rapport aux comprimés traditionnels, les gommeux ont les avantages de bon goût, de mastication et de déglutition faciles, particulièrement adaptés aux patients qui ont du mal à avaler des comprimés. Par exemple, les gammies de montée quotidienne contient 7 mg de tadalafil par pilule, pris une fois par jour pour maintenir la concentration de médicaments dans le sang et atteindre l'effet de "répondre aux besoins sexuels à tout moment" par l'administration continue. Il ne doit pas être pris plus d'une fois par jour et doit être évité d'être pris avec d'autres médicaments ED contenant du tadalafil pour prévenir une surdose de médicaments. Il faut généralement 2 à 5 jours d'utilisation continue pour observer des effets significatifs, et l'efficacité peut être maintenue pendant longtemps, offrant une activité sexuelle spontanée.
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Informations supplémentaires sur le composé chimique:
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Tadalafil coa
La bataille de la stabilité moléculaire: voies de dégradation chimique et jeu de durée de conservation dans la matrice de bonbons doux Tadalafil
Gummies Tadalafil, en tant qu'inhibiteur de PDE5 pour le traitement de la dysfonction érectile (ED), est devenu un médicament central dans le domaine du traitement ED en raison de son long mécanisme d'acteur - (demi-vie - de 36 heures). Cependant, lorsque le tadalafil est livré sous forme de gummies, la stabilité moléculaire est confrontée à de nouveaux défis: l'humidité, les composants des glucides et les fluctuations de la température dans la matrice gommeuse peuvent activer les voies de dégradation chimique, conduisant à l'inactivation d'ingrédients actifs ou à la production d'impurations toxiques.
Caractéristiques moléculaires et risques de dégradation du tadalafil
Structure chimique de base et faiblesses de stabilité
La molécule de tadalafil contient un squelette cétone pyridine pyrimidine, un cycle pipérazine et une chaîne latérale de méthoxyphényle, et sa stabilité est limitée par les facteurs suivants:
Hydrolyse d'ester: il existe une structure à base d'ester dans la molécule, qui est facilement hydrolysée dans des conditions acides ou alcalines pour produire des produits de dégradation de l'acide carboxylique et de l'alcool.
Dégradation oxydative: la structure de l'amine tertiaire du cycle pipérazine est facilement oxydée en oxyde n -, conduisant à une diminution de l'efficacité du médicament.
Réaction de photolyse: Le système conjugué de chaînes latérales méthoxyphényle est sensible au rayonnement ultraviolet et peut induire une isomérisation photochimique.
La double fonction de la matrice de bonbons souples
La matrice de bonbons mous est généralement composée de gélatine, de pectine, d'alcools de sucre (comme le sorbitol) et de l'eau (15% à 25%), et sa composition a un effet contradictoire sur l'instabilité du tadalafil:
Effet protecteur: la gélatine peut se lier aux molécules de médicament par liaison hydrogène, formant une barrière physique et ralentissant les réactions d'oxydation.
Effet de promotion de la dégradation: L'eau, en tant que milieu de réaction chimique, peut accélérer l'hydrolyse des liaisons ester; Les résidus d'acide galacturonique dans la pectine peuvent favoriser la dégradation par catalyse acide.
Analyse cinétique des voies de dégradation chimique
Modèle d'Arrhenius pour la réaction d'hydrolyse
L'hydrolyse des liaisons d'ester suit la cinétique de réaction d'ordre première -, et la relation entre la constante de vitesse (k) et la température (t) suit l'équation d'Arrhenius:
Parmi eux, a est le facteur pré exponentiel,
est l'énergie d'activation et R est la constante de gaz.
Données expérimentales: tadalafil non hydrolysé dans une solution de tampon pH 5.0
À 68,2 kJ / mol, cela indique que pour chaque augmentation de la température de 10 degrés, le taux de dégradation augmente de 2,3 fois. Quand l'activité de l'eau
Dans la matrice de bonbons mous est de 0,6 à 0,8, le taux d'hydrolyse est 5 à 8 fois plus élevé que celui de la poudre sèche.
Réaction en chaîne des radicaux libres pour la dégradation oxydative
L'époxydation de la pipérazine se produit par la voie suivante:
Étape d'initiation: l'exposition à la lumière ou la catalyse des ions métalliques génère des radicaux hydroxyles (· OH).
Étape de prolifération: · OH attaque l'anneau de pipérazine pour former des intermédiaires radicaux libres centrés sur l'azote.
Étape de terminaison: le couplage radical libre génère n - oxydes ou produits d'époxydation.
Stratégie d'inhibition: l'ajout de 0,1% de vitamine E (antioxydant) peut réduire le taux de dégradation oxydatif de 72%, mais il est nécessaire d'équilibrer les exigences de transparence et de stabilité de la matrice.
Simulation chimique quantique de la réaction de photolyse
Grâce aux calculs de la théorie fonctionnelle de la densité (DFT), il a été constaté que le
Le niveau d'énergie de transition de la chaîne latérale du méthoxyphényle est de 4,2 eV, correspondant à une absorption de lumière ultraviolette 295 nm. La simulation montre qu'après 12 heures d'exposition à la lumière, la proportion de produits de photolyse atteint 18%, l'isomère cis perdant 90% de son effet pharmacologique.
Solution d'ingénierie: nanoparticules de dioxyde de titane (TiO ₂) (taille des particules<50 nm) are used as ultraviolet shielding agents, which can absorb 99% of UV-A/B band light at a dosage of 0.5%, reducing the generation of photolysis products to 2.3%.
Mécanisme moléculaire de l'interaction du médicament matriciel
Les groupes COOH- NH ₂ et - dans les molécules de gélatine peuvent former des liaisons hydrogène avec le carbonyle (C=O) et les atomes d'azote de tadalafil, et leur énergie de liaison est calculée pour être -12.4 kcal / mol par des simulations d'amarrage moléculaire -12.4. Cependant, dans des environnements d'humidité élevés, le réseau de liaisons hydrogène est perturbé de manière compétitive par les molécules d'eau, entraînant une augmentation de 2,1 fois du taux de libération de médicament.
Modèle d'équilibre dynamique:
À 25 degré, la constante de dissociation (151) est de 0,32 mm, indiquant qu'environ 23% du médicament existe sous forme libre et est sujet à la dégradation.
Contrôle de la structure de séparation de la microphase et de l'influence de la résistance aux ions
Grâce à l'observation de la microscopie électronique à balayage (SEM), il a été constaté que la matrice de bonbons molle - élevée présente une structure de séparation de microphase de l'île de l'île, dans laquelle la phase de gélatine (phase continue) s'enroule autour de la tadala amorphe, et la phase de sucre (phase dispersée) forme une couche protectrice. Lorsque le rapport de masse de l'alcool sucre / gélatine est de 1,5: 1, le taux de dégradation est réduit de 64% par rapport à la structure mixte aléatoire.
Vérification rhéologique: le balayage de fréquence dynamique a montré que le module de stockage (g ') de la matrice optimisée est resté stable dans la plage de 0,1 à 10 Hz, ce qui indique que la microstructure a effectivement supprimé la migration et l'agrégation des cristaux de médicament.
Le citrate de sodium (0,1% -0,5%) est souvent ajouté pour ajuster le pH dans la préparation des gammies, et ses ions sodium (Na ⁺) peuvent réduire la solubilité de la gélatine par l'effet de salage, entraînant une diminution de l'efficacité de l'encapsulation du médicament. Des expériences ont montré que lorsque la concentration de NAE augmente de 0,01 m à 0,1 m, la charge de tadalafil diminue de 19%.
Solution alternative: les ions de potassium (k ⁺) sont utilisés à la place des ions sodium. En raison de la faible interaction entre K ⁺ et la gélatine, une efficacité d'encapsulation de médicament de plus de 98% peut être maintenue.
Construction et application du modèle de prédiction de la durée de conservation
Conception expérimentale accélérée multi-facteurs
Sur la base de la méthode accélérée du programme d'évaluation de la vie de la vie (ASAP), concevez une expérience de niveau trois - à trois facteurs:
Température: 30 degrés, 40 degrés, 50 degrés
Humidité: 60% Rh, 75% Rh, 90% Rh
Éclairage: 0 lx, 500 lx, 2000 lx
Un modèle de cinétique de dégradation a été établi en utilisant la méthodologie de surface de réponse (RSM), et il a été constaté que l'interaction entre la température et l'humidité sur la dégradation était significative (P<0.01), while the effect of light only manifested when humidity was greater than 75%.
Modèle de prédiction d'apprentissage automatique
Collectez 120 ensembles de données de test accélérées et construisez un modèle de prédiction de durée de conservation basé sur l'algorithme XGBOost. Les paramètres d'entrée comprennent la température, l'humidité, l'intensité de la lumière, le pH du substrat et la concentration antioxydante, et la sortie est le contenu du produit de dégradation. La validation du modèle montre que
atteint 0,94, avec une erreur quadratique moyenne (RMSE) de 0,78%.
Analyse de corrélation entre l'évaluation sensorielle et les indicateurs physicochimiques
S'appuyant sur les méthodes de recherche de la durée de vie des aliments, établissez un modèle de désintégration sensorielle pourGummies Tadalafil. En formant un panel pour évaluer la dureté, l'adhérence et l'odeur des gammies, il a été constaté que les scores sensoriels (SS) étaient significativement corrélés négativement avec le contenu du produit de dégradation (C):
Lorsque SS tombe à 70 points, la limite de produit de dégradation correspondante est de 1,5%, ce qui peut être utilisé comme critère de jugement sensoriel pour la fin de la durée de conservation.
Mise en œuvre de l'ingénierie de la stratégie d'amélioration de la stabilité
Technologie de nanoprécipitation
DissoudreGummies Tadalafilet copolymère d'acide hydroxyacétique d'acide polylactique (PLGA) dans le dichlorométhane à un rapport masse de 1: 5, et préparent des nanoparticules (taille des particules<200 nm) by ultrasonic emulsification method. Nanotechnology increases the surface area of drugs by 12 times, but the degradation rate decreases by 58% through the barrier effect of PLGA.
Données cliniques: Après avoir été stocké à 30 degrés / 75% HR pendant 6 mois, le taux de rétention de médicament des gommeaux de nanoparticules a atteint 92%, soit une augmentation de 31 points de pourcentage par rapport aux gommeux traditionnels.
Matrice d'impression 3D personnalisée
En utilisant la technologie de modélisation de dépôt fondu (FDM), une matrice de structure poreuse est construite à l'aide d'alcool polyvinylique (PVA) comme matériau d'impression. La porosité est contrôlée en ajustant l'épaisseur de la couche d'impression (0,1-0,3 mm). Lorsque la porosité est de 65%, l'écart type (SD) du taux de libération de médicament passe de 18% à 5%, et la cohérence entre les lots est considérablement améliorée.
Système d'emballage intelligent
Développer des matériaux d'emballage contenant des indicateurs d'oxygène. Lorsque la concentration interne en oxygène dépasse 5%, l'indicateur passe de l'incolorant au bleu, indiquant le remplacement du désoxydant. Les tests réels montrent que le système peut réduire les produits de dégradation oxydative de 76% dans les 12 mois.
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