Giméracile CAS 103766-25-2

(1) Traitement des tumeurs gastro-intestinales
Cancer gastrique : en tant que composant principal de la capsule Tegio (TS-1), le gemostat associé au tégafur et à l'ateiracile est utilisé pour le traitement de première intention du cancer gastrique avancé. L'essai JCOG9912 a montré que la durée médiane de survie du groupe Tegio était de 12,5 mois, ce qui était meilleur que les 10,1 mois du groupe 5-FU en monothérapie.
Cancer colorectal : en tant que modulateur de la DPD dans le régime FOLFOXIRI, associé à l'irinotécan et à l'oxaliplatine, les études de phase III ont montré un taux de réponse objective (ORR) de 65 %, soit 18 % plus élevé que les régimes traditionnels.

(2) Application du cancer du pancréas
Dans la thérapie combinée de gemcitabine et de tigio (thérapie GS), la gemcitabine renforce l'effet synergique en maintenant une concentration efficace de 5-FU. L'étude japonaise GEST a confirmé que le taux de survie à un an du cancer du pancréas localement avancé est passé de 42 % à 63 %.
(3) Exploration d'autres tumeurs solides
Dans les essais cliniques de phase II sur le cancer du sein et le cancer du poumon non-à petites cellules, la gemcitabine associée à la capécitabine a montré un taux de contrôle de la maladie (DCR) de 72 %, en particulier chez les patientes présentant une activité DPD élevée.

(1) Conception collaborative de capsules Tigio
Tigafur (FT) : En tant que promédicament du 5-FU, il est transformé en principe actif sous l'action du microsomal hépatique CYP2A6.
Oxo : distribué dans la muqueuse intestinale, inhibe sélectivement l'orotate phosphoribosyltransférase (OPRT) et réduit la toxicité intestinale.
Jimost : Maintenir la concentration plasmatique de 5-FU grâce à l'inhibition de la DPD, atteignant un équilibre entre efficacité et toxicité avec un rapport molaire à trois composants de 1 : 0,4 : 1.

(2) Exemple de protocole de chimiothérapie combinée
S-1+Cisplatine (schéma SP) : dans la chimiothérapie néoadjuvante du cancer gastrique, l'ORR atteint 58 % et le taux de réponse pathologique complète (pCR) est de 12 %, ce qui est nettement meilleur que le régime ECF.
S-1+paclitaxel : pour le cancer gastrique HER2 négatif, la survie médiane sans progression (SSP) rapportée dans les études de phase I/II est de 6,8 mois, ce qui est meilleur que les 4,2 mois de la monothérapie au paclitaxel.
(3) Stratégie individualisée d’administration de médicaments
Prédire l'activité enzymatique en détectant le polymorphisme du gène DPD (tel que le type 2A/2A) chez les patients et en guidant l'ajustement de la posologie de Giemster. L'expérience UMIN000002345 a montré que l'incidence de la toxicité de grade III-IV dans le groupe génotype a diminué de 42 % à 23 %.

Traitement des tumeurs âgées
Pour les patients âgés de 75 ans ou plus, la dose de Tegio est ajustée à 40 mg/m² bid, et Gimostat compense le ralentissement métabolique en prolongeant le temps d'action du 5-FU. L'étude JGCOG1213 a confirmé que l'efficacité de ce régime est équivalente à la dose standard chez les patients âgés atteints d'un cancer gastrique avancé, mais que l'incidence de la neutropénie est réduite de 15 %.

Application de la thérapie de conversion
Dans les métastases hépatiques du cancer colorectal, l'association de Tegio et de Bevacizumab est utilisée comme schéma de chimiothérapie translationnelle, tandis que Gismost favorise la régression tumorale en maintenant l'exposition au médicament. Une étude rétrospective a montré que le taux de résection R0 augmentait de 18 % à 34 %.
La valeur des soins palliatifs
Pour le cancer de l'œsophage avancé, Tegio peut améliorer considérablement les difficultés de déglutition et augmenter le score de qualité de vie (EORTC QLQ-OES18) de 27 points, ce qui est supérieur à un traitement de soutien optimal.

Nouveau modèle de conception de promédicament
Développer des molécules promédicaments à double fonction en utilisant les propriétés inhibitrices de la DPD deGiméracile. Par exemple, en reliant Giemster à des inhibiteurs de la topoisomérase via des lieurs clivables, une libération de médicament sensible au microenvironnement tumoral peut être obtenue.
Système d'administration de nanomédicaments
Le chargement simultané de Gimostat et de 5-FU sur des nanoparticules de silice mésoporeuses (MSN) améliore le ciblage des tumeurs grâce à l'effet EPR. Les expériences sur les animaux ont montré que la concentration du médicament au site de la tumeur a augmenté de 6,8 fois et que le niveau de troponine I, indicateur cardiotoxique, a diminué de 45 %.

Exploration de la thérapie immunitaire combinée
Jimost améliore la polarisation M1 des macrophages associés à la tumeur (TAM) en prolongeant le temps d'action du 5-FU et, lorsqu'il est associé à des inhibiteurs de PD-1, il peut augmenter l'infiltration des lymphocytes T cytotoxiques. Le modèle préclinique a montré que le taux d'inhibition de la croissance tumorale du groupe combiné atteignait 78 %, soit 42 % de plus que celui du groupe monothérapie.

Recherche antivirale
Des expériences in vitro ont montré que le gemostat a des effets inhibiteurs sur la polymérase NS5 du virus Zika (ZIKV), avec une concentration inhibitrice demi-maximale (IC50) de 12,7 μM, et présente des effets antiviraux synergiques lorsqu'il est associé au sofosbuvir.
Exploration de l'activité antibactérienne
Pour Staphylococcus aureus résistant aux médicaments, Gimostat exerce des effets antibactériens en inhibant la dihydroptéroate synthase (DHPS), avec une valeur CMI de 64 μ g/mL. Bien que supérieure à la concentration clinique du médicament, elle constitue une nouvelle cible pour l’optimisation structurelle.

Recherche sur les maladies neurodégénératives
Des études préliminaires ont montré que le gemostat peut traverser la barrière hémato-encéphalique et améliorer la fonction cognitive chez des souris modèles de la maladie d'Alzheimer en régulant le métabolisme de la thymine. Le mécanisme spécifique est toujours à l’étude.

Traitement périopératoire du cancer gastrique (essai JCOG1301)
Solution : Ceio 80 mg/m² bid d1-14+Cisplatine 60 mg/m² d8q3w x 3 cycles
Résultat : le taux de résection R0 était de 83 %, le taux de DFS à 3 ans était de 62 % et, par rapport au groupe de chimiothérapie adjuvante postopératoire, il a augmenté de 11 %
Gestion de la toxicité : En ajustant la posologie de Giemster, la toxicité hématologique de grade III ou supérieur a été réduite de 52 % à 38 %
Thérapie de conversion pour les métastases hépatiques du cancer colorectal (étude OPUS)
Solution : FOLFOXIRI (irinotécan+oxaliplatine+fluorouracile)+gemcitabine 9 mg bid

Résultat : le taux de réponse objective (ORR) des métastases hépatiques était de 69 %, le taux de résection R0 était de 34 % et la SG médiane était de 33 mois.

Point d'innovation : l'envoyé Jimos étend la durée d'action du 5-FU à 48 heures, renforçant son effet synergique avec l'oxaliplatine

Traitement néoadjuvant du cancer du pancréas (essai PREOPANC-1)
Schéma : Gemcitabine 1 000 mg/m² j1,8,15+Tegio 30 mg/m² bid j1-28 toutes les 4 semaines × 3 cycles
Résultat : Le taux de résection R0 était de 42 %, soit 18 % de plus que dans le groupe de chirurgie simple, et la SG médiane a été prolongée de 6,3 mois.
Mécanisme : La gemcitabine améliore l'effet de la gemcitabine sur les dommages à l'ADN en maintenant la concentration de 5-FU dans le tissu tumoral.

Norme d'ajustement de la dose
Insuffisance rénale : lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min, la dose de Tegio est réduite de 20 %
Dysfonctionnement hépatique : les patients de classe B de Child Pugh présentant une augmentation de 35 % de l'ASC de Gimostat nécessitent une surveillance étroite.
Stratégies de prévention et de contrôle de la toxicité

Toxicité hématologique : l'administration prophylactique de G-CSF (PEG rhG CSF 6 mg d2) peut réduire l'incidence de la neutropénie de grade IV de 32 % à 8 %
Réactions gastro-intestinales : en association avec le triple traitement antiémétique de l'aripipitan, l'incidence des NVIC a diminué de 68 % à 41 %
Interactions médicamenteuses
Inhibiteurs du CYP2A6 (tels que la ciprofloxacine) : augmentent la conversion du tégafur et nécessitent une surveillance de la toxicité liée au 5-FU
Les exhausteurs de fluorouracile (tels que le méthotrexate) : peuvent aggraver l'inflammation des muqueuses et la séquence d'administration doit être ajustée.

Développement de biomarqueurs
Établir un kit de détection rapide de l'activité DPD, basé sur le rapport uracile/dihydrouracile dans l'urine du patient pour guider la médication personnalisée. Actuellement, un prototype de produit est entré au stade des essais cliniques.
système intelligent d'administration de médicaments
Développer des nanoparticules sensibles au pH et utiliser le gradient de pH du microenvironnement tumoral pour obtenir une libération programmée de gemcitabine au niveau du site tumoral. Les expériences sur les animaux ont montré un rapport de concentration de médicament dans la tumeur/plasma de 12:1.

Application de la biologie synthétique
Construire des lignées de cellules tumorales déficientes en DPD grâce à une technologie d'édition génétique et étudier l'effet adjuvant deGiméracilepour améliorer la thérapie cellulaire CAR-T. Les expériences in vitro ont montré une efficacité de destruction des tumeurs multipliée par 2,3.