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Poudre de raloxifène,Raloxifène, formule chimique C28H27NO4S, CAS 84449-90-1, poids moléculaire 473,6 g/mole. La structure moléculaire contient un cycle benzothiophène et un cycle benzène, qui sont reliés entre eux par un groupe cétone. Une poudre cristalline blanche à jaune clair. Il est presque insoluble dans l'eau, mais soluble dans les solvants organiques tels que l'éthanol, le dichlorométhane et l'acétate d'éthyle. Sa solubilité dans l'eau est relativement faible, environ 0,0002 mg/mL. Cependant, sa solubilité est élevée dans les solvants organiques, comme dans l'éthanol, qui peut atteindre 0,8 mg/mL. Il a une solubilité modérée dans les graisses et un coefficient de partage n-hexane/eau (valeur logP) d'environ 3,3. La structure cristalline a été déterminée par la technologie de diffraction des rayons X. Selon la littérature pertinente, le cristal de raloxifène appartient au système monoclinique et possède des paramètres de réseau et des groupes spatiaux spécifiques. Il s’agit d’un médicament ayant des effets modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM). Principalement utilisé dans le traitement clinique de l'ostéoporose postménopausique chez la femme.
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Formule chimique |
C28H27NO4S |
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Masse exacte |
473 |
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Poids moléculaire |
473 |
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m/z |
473 (100.0%), 474 (30.3%), 475 (4.5%), 475 (2.7%), 475 (1.7%), 476 (1.4%) |
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Analyse élémentaire |
C, 71.01; H, 5.75; N, 2.96; O, 13.51; S, 6.77 |
Point de fusion 250-253 degrés C, Point d'ébullition 728,2 ± 60,0 degrés C (prévu), Densité 1,289 ± 0,06 g/cm3 (prévu), Conditions de stockage desséchées à + 4 degré C, Solubilité DMSO : 28 mg/ml, soluble, Coefficient d'acidité (PKA) 8,83 ± 0,15 (prédit), Forme solide, Couleur jaune clair
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Le raloxifène, en tant que modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERM), est devenu un médicament de base pour le traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées depuis son lancement dans les années 1990. Il exerce un double effet régulateur sur les organes cibles tels que les os, le système cardiovasculaire, le sein et l'utérus par le biais de mécanismes spécifiques aux tissus -, conservant l'effet protecteur osseux des œstrogènes tout en évitant les risques pour le système reproducteur.
La principale indication du raloxifène est de prévenir et de traiter l'ostéoporose chez les femmes ménopausées, en particulier celles présentant un risque élevé de fractures. Des études multicentriques mondiales ont montré qu'une dose quotidienne de 60 mg peut réduire considérablement l'incidence des fractures vertébrales de 30 à 50 %, mais l'effet préventif sur les fractures de la hanche n'est pas encore clair. Son mécanisme d'action est obtenu en inhibant la résorption osseuse :
Régulation du métabolisme osseux : le raloxifène se lie aux récepteurs d'œstrogènes à la surface des cellules osseuses, activant l'activité des ostéoblastes tout en inhibant la différenciation des ostéoclastes, entraînant une diminution des taux de marqueurs du remodelage osseux (tels que - CTX) jusqu'à la plage préménopausique.
Amélioration de la densité osseuse : Après 2 ans de traitement, la densité osseuse moyenne de la colonne lombaire a augmenté de 2,6 % et la densité osseuse de la hanche a augmenté de 1,6 %, ce qui est comparable à l'effet des bisphosphonates.
Stratification du risque de fracture : Pour les patients présentant des scores FRAX supérieurs ou égaux à 3 % ou des antécédents de fractures vertébrales, le raloxifène peut réduire le risque de fractures récurrentes, mais il doit être associé à des suppléments de calcium (1 000 à 1 200 mg par jour) et de vitamine D (800 UI par jour) pour optimiser l'efficacité.
Poudre de raloxifèneprésente des effets excitateurs ou antagonistes dans différents tissus en se liant aux sous-types alpha et bêta du récepteur des œstrogènes (ER), formant ainsi des caractéristiques pharmacologiques uniques :
Système squelettique : il présente de puissants effets œstrogéniques dans le tissu osseux, activant la voie ER, favorisant la formation osseuse et inhibant la résorption osseuse. Des expérimentations animales ont montré que son effet protecteur sur les os est 60 % plus puissant que celui des œstrogènes, mais il n'y a aucun risque d'hyperplasie utérine.
Système cardiovasculaire : grâce à la régulation du métabolisme lipidique médiée par le ER -, il réduit le cholestérol total (TC) de 5 % -10 % et le cholestérol des lipoprotéines de basse-densité (LDL-C) de 10 % -15 %, sans altérer les taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) et de triglycérides. Un essai contrôlé randomisé à grande échelle (étude MORE) a confirmé qu'il peut réduire le risque d'événements de maladie coronarienne de 35 %.
Sein et utérus : dans le tissu mammaire, il présente un antagonisme du RE, inhibe la prolifération cellulaire induite par les œstrogènes et réduit le risque de cancer du sein de 76 %. Il n'y a aucun effet stimulant sur l'endomètre et il n'y a pas de changement significatif dans l'épaisseur de l'endomètre avant et après le traitement, évitant ainsi le risque de saignement lié au traitement hormonal substitutif (THS).
Risque de thrombose veineuse : Il est important de savoir que le risque de thrombose veineuse profonde (TVP) et d'embolie pulmonaire (EP) augmente de 2 à 3 fois, en particulier au cours des 4 premiers mois de traitement, lorsque le risque est le plus élevé. Il est recommandé d'arrêter l'utilisation chez les patients ayant des antécédents de thromboembolie veineuse (TEV), d'immobilisation ou d'hypercoagulabilité.
Etude MORE (Multiple Outcomes of breast cancer Evaluation) : 7705 femmes ménopausées ont été incluses. Un suivi pendant 4 ans a montré que le risque de fracture vertébrale dans le groupe raloxifène était réduit de 30 %, le risque de cancer du sein était réduit de 76 % et le risque de cancer de l'endomètre n'était pas augmenté. Mais l’incidence des bouffées de chaleur a augmenté de 10 % par rapport au groupe placebo.
L'étude CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista) : un suivi prolongé-jusqu'à 8 ans a confirmé l'effet préventif durable du raloxifène sur les fractures non vertébrales et une réduction de 35 % du risque d'événement cardiovasculaire.
Données du monde réel : L'analyse de la base de données américaine sur les soins de santé montre que l'observance du traitement avec le raloxifène est de 68 %, supérieure à celle des bisphosphonates (52 %), principalement en raison de l'administration quotidienne d'une dose unique et de la diminution des effets secondaires gastro-intestinaux. Il faut cependant noter que son effet antifracture est plus faible que celui du dénosumab chez les patients présentant une ostéoporose sévère (valeur T inférieure ou égale à -3,5).
Ceci est notre produit avancépoudre de raloxifène
Remarque : BLOOM TECH (depuis 2008), ACHIEVE CHEM-TECH est notre filiale.
Le raloxifène est un médicament anti-œstrogène qui peut être synthétisé en faisant réagir le chlorhydrate de raloxifène avec d’autres réactifs. Voici le processus de synthèse du raloxifène et son équation chimique correspondante :
1) Réagir de l'acide parabromobenzoïque avec de l'acrylate d'éthyle dans des conditions alcalines pour produire de l'ester d'acide parabromobenzoïque d'éthylpropylène.
C6H5CH2COOH+CH2=CHCOOC2H5 → C6H5CH2COOCH2CHO(CH3)C2H5
2) La réaction du p-bromobenzoate d'éthylpropényle avec l'acide cyanhydrique génère des composés nitriles correspondants.
C6H5CH2COOCH2CH(CH3)C2H5+HCN → C6H5CH2C(CN)(COOCH2CH(CH3)C2H5)
3) Faire réagir les composés nitriles avec de l’eau et de l’acide sulfurique pour produire des acides aminés.
C6H5CH2C(CN)(COOCH2CH(CH3)C2H5) +2H2O+H2DONC4 → C6H5CH2CH(NH2)COOH+CO2+(CH3)2CHOH
4) Enfin, les acides aminés réagissent avec de l’acide chlorhydrique pour produire du chlorhydrate de raloxifène.
C6H5CH2CH(NH2)COOH+HCl → C6H5CH2CH(NH3)ClCOOH
Méthode de synthèse du raloxifène :
(1)
Le 2-(4-hydroxyphényl) benzo [b] thiophène-6-ol a été estérifié par du chlorure de méthylsulfonyle et le diester résultant a réagi avec du chlorure de 4-(2-pipéridinyléthoxy) benzoyle pour obtenir le raloxifène par hydrolyse.
(2)
En utilisant le 3-méthoxyphénylthiophénol et la 4-méthoxy- -bromoacétophénone comme matières premières, le 6-méthoxy-2-(4-acétyloxyphényl) benzo [b] thiophène a été obtenu par réaction de substitution et réaction de cyclisation.
(3)
La réaction de Friedel-Crafts a été réalisée avec du chlorure de 4-[2-(1-pipéridinyl)éthoxy] benzoyle, suivie d'une réaction de déméthylation.
(4)
Le produit cible a été obtenu par réaction de formation de sel en cinq étapes principales.
(5)
Résultats : La structure du composé cible a été confirmée par IR, RMN 1H et MS.
Conclusion : Cette méthode présente des conditions de réaction douces, une opération simple et un rendement amélioré. Le raloxifène est un modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes (SERM) au benzothiophène, qui a des effets agonistes des œstrogènes sur les os et les lipides sanguins, et des effets antagonistes des œstrogènes sur le sein et l'utérus. Le raloxifène est utilisé dans la recherche sur le cancer du sein et l'ostéoporose.
Poudre de raloxifèneest un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERM) principalement utilisé pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose. Voici l’historique de la recherche et du développement du raloxifène :
Premières recherches :
Les recherches sur le raloxifène ont été initialement menées par Eli Lilly and Company aux États-Unis. Ils espèrent développer un médicament qui puisse remplacer l’œstrogénothérapie traditionnelle, offrant les avantages d’une densité osseuse accrue tout en réduisant les effets indésirables sur le sein et l’utérus.
Essai clinique :
Lors des premiers essais cliniques, les chercheurs ont découvert que le raloxifène avait pour effet de protéger les os et pouvait réduire le risque de cancer du sein. De plus, par rapport à l'œstrogénothérapie traditionnelle, le raloxifène a également montré moins d'effets secondaires indésirables, tels que l'hyperplasie mammaire et l'hyperplasie de l'endomètre.
Approbation de l'inscription :
Sur la base des résultats d'essais cliniques, le raloxifène a obtenu l'approbation de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 1997 pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose. Il a également été approuvé par d’autres pays et régions comme médicament thérapeutique important.
Recherches complémentaires :
Au fil du temps, le champ de recherche sur le raloxifène s'est encore élargi, explorant ses applications potentielles dans d'autres domaines. Par exemple, des chercheurs ont découvert que le raloxifène a également certains effets dans le traitement du cancer du sein et mènent des recherches sur son utilisation combinée avec d'autres médicaments.
Dans l’ensemble, l’histoire de la recherche et du développement depoudre de raloxifènea suivi un processus depuis les premiers tests jusqu'à l'approbation du lancement sur le marché. En tant que SERM, il joue un rôle important dans le traitement de l’ostéoporose et continue d’être exploré et appliqué dans la recherche sur d’autres maladies. Au cours de cette histoire de recherche et de développement, des options de traitement alternatives plus sûres et plus efficaces ont été proposées, offrant davantage d'avantages aux patients.
Foire aux questions
Est-ce un « acteur » ou un « public » dans les cellules osseuses ? Pourquoi est-il complètement différent de l’ibuprofène ?
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À l’intérieur des cellules osseuses, c’est le véritable « public » plutôt que « l’acteur ». Après s'être lié aux récepteurs des œstrogènes, il n'active pas l'élément classique de réponse aux œstrogènes (ERE), mais inhibe plutôt l'activité d'autres agonistes tels que l'œstradiol. Ceci est complètement différent de l’idoxifène, qui est un puissant agoniste de l’ERE dans les cellules osseuses. Bien que les deux soient des SERM qui protègent en fin de compte les os, leurs styles de performance sont très différents.
De quoi sa poudre a-t-elle peur ? Dans quelle mesure les conditions de stockage sont-elles difficiles ?
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It's actually quite sturdy. The raw material powder can be stored in the dark at -20 ° C during drying, and its stability can last up to 3 years. Once prepared into a solution, it must be stored at -20 ° C and used within one month. Repeated freeze-thaw cycles can lead to a decrease in potency. It is almost insoluble in water, but has excellent solubility in DMSO (>90 mg/mL), ce qui en fait un solvant couramment utilisé pour les expériences in vitro.
Comment atteint-il la « sélectivité » ? Sur quelles deux clés s'appuie-t-on ?
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Il repose sur le changement de domaines AF-1 et AF-2. Dans les cellules du sein et de l'utérus, il se lie aux récepteurs et bloque les fonctions clés de l'AF-2, provoquant le « silence » de la transcription des gènes ; Dans les cellules osseuses et hépatiques, il permet d’activer AF-1, activant ainsi l’expression de certains gènes bénéfiques. Les changements conformationnels sur lesquels s'appuie cette organisation constituent la base moléculaire de sa sélectivité.
Plus de 90 % de cette quantité reste dans le sang. Qui est le meilleur « compagnon de voyage » ?
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Il se lie à plus de 95 % des protéines plasmatiques, principalement à l’albumine, et se lie également partiellement aux glycoprotéines alpha-1-acides. Cela signifie qu'il n'est fondamentalement pas « libre de se déplacer ». Par conséquent, lorsqu'il est utilisé en association avec des médicaments ayant le même taux de liaison protéique élevé (tels que la warfarine et le diazépam), il peut provoquer des fluctuations de la concentration libre et doit être étroitement surveillé.
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