Acétate d'icatibant

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine-(IECA) sont des-médicaments antihypertenseurs de première intention largement utilisés en pratique clinique et sont également indiqués pour le traitement de l'infarctus du myocarde post-, de l'insuffisance cardiaque, du diabète sucré, de la maladie rénale chronique et d'autres troubles. Environ 35 à 40 millions de patients dans le monde reçoivent actuellement un traitement par IECA. Cependant, un effet indésirable potentiellement grave existe lors de leur utilisation clinique -angio-œdème. Bien que son incidence soit faible (environ 0,1 % à 0,5 %), son apparition est brutale et peut toucher le visage, les lèvres, le larynx et d'autres parties. L'œdème laryngé, en particulier, peut rapidement obstruer les voies respiratoires, provoquer une asphyxie et menacer la vie des patients.

La pathogenèse principale de l'angio-œdème induit par l'ACEI-est étroitement liée à un métabolisme anormal de la bradykinine : les IECA inhibent l'activité de l'enzyme de conversion de l'angiotensine-, qui a également pour fonction de dégrader la bradykinine. Cette inhibition entraîne une élévation anormale des taux de bradykinine dans l’organisme. Un excès de bradykinine se lie aux récepteurs B₂ à la surface des cellules endothéliales vasculaires, déclenchant une augmentation de la perméabilité vasculaire et une extravasation plasmatique, et aboutissant finalement à un œdème local. Étant donné que ce type d'œdème est médié par la bradykinine-, les antihistaminiques et les glucocorticoïdes conventionnels ont de faibles effets thérapeutiques, et il existe un besoin clinique urgent de médicaments thérapeutiques ciblés.

En tant qu'antagoniste hautement sélectif du récepteur de la bradykinine B₂,Acétate d'icatibantpeut bloquer avec précision la liaison de la bradykinine aux récepteurs B₂ et inhiber l'apparition et le développement de l'œdème dû à la cause pathogène, sans compter sur la clairance métabolique des IECA. Il présente donc des avantages thérapeutiques distincts et devrait devenir un agent thérapeutique de première intention pour l'angio-œdème induit par l'ACEI-, particulièrement adapté à une intervention rapide dans les situations d'urgence, comblant ainsi les lacunes du traitement ciblé de cet effet indésirable. De plus, sa voie d'injection sous-cutanée pratique permet un début d'action rapide, améliorant encore son potentiel d'application dans le traitement d'urgence.

L'asthme est une maladie inflammatoire chronique courante des voies respiratoires avec une pathogenèse complexe, associée à de multiples facteurs tels que l'hyperréactivité des voies respiratoires, la libération de médiateurs inflammatoires et un dysfonctionnement immunitaire. Ces dernières années, des études ont montré que la bradykinine, en tant que médiateur inflammatoire important, joue un rôle clé dans la pathogenèse de l'asthme : le niveau de bradykinine dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire des patients asthmatiques est significativement élevé et sa concentration est positivement corrélée à la gravité de l'inflammation des voies respiratoires.

La bradykinine se lie aux récepteurs B₂ à la surface des cellules musculaires lisses des voies respiratoires, des cellules glandulaires et des cellules inflammatoires, déclenchant la contraction des muscles lisses des voies respiratoires, une augmentation de la sécrétion de mucus et une infiltration de cellules inflammatoires, qui à leur tour entraînent un rétrécissement des voies respiratoires, une respiration sifflante, une toux et d'autres symptômes asthmatiques. Dans le même temps, cela peut améliorer l’hyperréactivité des voies respiratoires et exacerber la récidive de la maladie.

Sur la base du mécanisme ci-dessus, le produit peut bloquer la réponse inflammatoire des voies respiratoires médiée par la bradykinine- et l'hyperréactivité des voies respiratoires grâce à un antagonisme spécifique du récepteur de la bradykinine B₂, et devrait devenir un nouveau médicament adjuvant pour le traitement de l'asthme. Des expériences in vitro et des études animales ont initialement confirmé son efficacité : dans un modèle d'asthme sur cobaye, l'injection intraveineuse deAcétate d'icatibantLa bradykinine-inhibée de manière dépendante de la dose-induisait une bronchoconstriction, réduisait la résistance pulmonaire et améliorait la compliance pulmonaire.

Un essai clinique de phase Ⅱ multicentrique, en double-aveugle, contrôlé par placebo-a exploré plus en détail l'efficacité du produit inhalé chez des patients souffrant d'asthme chronique modéré à sévère. L'étude a recruté 300 patients asthmatiques âgés de 18 à 65 ans, qui ont été répartis au hasard en trois groupes et ont reçu 900 ug, 3 000 ug en inhalation ou un placebo trois fois par jour pendant 4 semaines. Les résultats ont montré que les indices de la fonction pulmonaire (par exemple, volume expiratoire maximal en 1 seconde [VEMS], débit expiratoire de pointe [DEP]) dans les groupes de produits se sont améliorés de manière dose-dépendante.

Dans le groupe 3 000 ug, les indices de fonction pulmonaire ont été significativement augmentés d'environ 10 % par rapport au groupe placebo après 4 semaines de traitement (P<0.001). This improvement began to appear 1~2 weeks after the start of treatment, persisted until the end of treatment, and gradually declined after drug withdrawal, suggesting a definite anti-inflammatory effect of the drug.

Bien que l'étude n'ait trouvé aucun avantage significatif dans l'atténuation du score au test de contrôle de l'asthme (ACT) ou dans la réduction de l'utilisation de médicaments de secours, l'amélioration de la fonction pulmonaire constitue une base importante pour son application dans le traitement de l'asthme. À l'heure actuelle, la recherche clinique sur l'asthme est toujours en cours, se concentrant sur l'exploration de sa valeur thérapeutique dans l'asthme réfractaire et l'asthme sévère, ainsi que sur l'effet d'une thérapie combinée avec des médicaments conventionnels contre l'asthme.

La cirrhose du foie est une maladie hépatique en stade terminal-qui évolue à partir de diverses maladies hépatiques chroniques, avec des caractéristiques pathologiques essentielles de fibrose hépatique et de destruction de la structure des lobules hépatiques. Elle s'accompagne souvent d'une série de complications telles qu'une hypertension portale, une ouverture de la circulation collatérale et une insuffisance hépatique, qui affectent gravement la qualité de vie et la durée de survie des patients.

Ces dernières années, des études ont montré qu'un métabolisme anormal de substances vasoactives telles que la bradykinine joue un rôle important dans l'apparition et le développement de la cirrhose du foie et de ses complications : chez les patients atteints de cirrhose du foie, la capacité de dégradation de la bradykinine diminue en raison de lésions du tissu hépatique. Dans le même temps, l'hypertension portale entraîne une congestion intestinale et une altération de la fonction de la barrière intestinale, et l'endotoxémie active le système kallicréine-kinine, entraînant une augmentation massive de la libération de bradykinine.

Un excès de bradykinine exacerbe encore l'hypertension portale, entraînant une vasodilatation splanchnique et une augmentation du flux sanguin, ce qui augmente le risque de complications telles que l'ascite et la rupture des varices œsophagogastriques. Pendant ce temps, la réponse inflammatoire médiée par la bradykinine-accélère le processus de fibrose hépatique et aggrave les lésions de la fonction hépatique. En outre, la bradykinine peut également être impliquée dans la survenue de lésions de la fonction rénale chez les patients atteints de cirrhose du foie, entraînant des complications graves telles que le syndrome hépato-rénal.

En antagonisant spécifiquement le récepteur de la bradykinine B₂, il peut réguler efficacement les niveaux de bradykinine dans le corps et bloquer ses réactions pathologiques médiées, exerçant ainsi un effet positif sur l'état des patients atteints de cirrhose du foie. À l'heure actuelle, les recherches pertinentes se concentrent principalement sur les expérimentations animales et l'exploration clinique préliminaire : dans des modèles animaux de cirrhose hépatique, le traitement par le produit a considérablement réduit la pression portale, diminué le flux sanguin splanchnique, réduit la formation d'ascite et inhibé simultanément la réponse inflammatoire hépatique et la fibrogenèse, améliorant ainsi les fonctions hépatiques et rénales.

Des observations cliniques préliminaires ont révélé que chez les patients atteints de cirrhose hépatique compliquée d'ascite, le traitement par le produit accélérait de manière significative la résolution de l'ascite, réduisait le volume de l'ascite et aucun effet indésirable évident n'était observé.
À l'avenir, avec l'approfondissement de la recherche, il devrait devenir un agent thérapeutique adjuvant pour les complications de la cirrhose du foie (par exemple, ascite, hypertension portale), offrant ainsi de nouvelles idées et méthodes pour le traitement de la cirrhose du foie, en particulier chez les patients présentant une mauvaise réponse au traitement conventionnel. Dans le même temps, son effet inhibiteur sur la fibrose hépatique pourrait également constituer une nouvelle cible thérapeutique pour retarder la progression de la cirrhose du foie.