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Peptide tériparatideest un médicament polypeptidique de 34-acides aminés-. Son essence est le fragment actif N-terminal de l'hormone parathyroïdienne humaine recombinante (PTH). En tant que régulateur anabolisant osseux, il peut réguler de manière unique le métabolisme osseux dans les deux sens : grâce à une administration sous-cutanée intermittente, il peut activer préférentiellement l'activité des ostéoblastes et stimuler de manière significative la nouvelle formation osseuse, contrairement aux médicaments anti-absorption traditionnels qui inhibent uniquement l'activité des ostéoclastes. Ce mécanisme lui permet d’augmenter efficacement le nombre de trabécules osseuses, d’améliorer la microstructure osseuse et d’améliorer la densité osseuse et la résistance osseuse. Cliniquement, il est principalement utilisé pour traiter l’ostéoporose sévère présentant un risque élevé de fractures, en particulier chez les femmes ménopausées et les hommes, où il peut réduire considérablement l’incidence des fractures vertébrales et non vertébrales. En raison du risque potentiel d'ostéosarcome, le traitement est généralement limité à deux ans et est strictement supervisé par des médecins spécialistes, ce qui représente une étape importante dans le traitement ciblé de l'ostéoporose.
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Poudre de tériparatide COA
Comparaison des mécanismes moléculaires de médicaments favorisant la formation osseuse et l'anti-résorption osseuse
Le mécanisme de promotion des os-du tériparatide
Le tériparatide est le fragment amino-terminal 1-34 (rhPTH1-34) de l'hormone parathyroïdienne humaine recombinante (PTH), avec un poids moléculaire de 4 117,8 Da. La PTH naturelle est composée de 84 acides aminés, tandis que le tériparatide conserve la région centrale de son activité biologique et peut se lier spécifiquement au récepteur PTH1 (PTH1R) à la surface des cellules osseuses.
Voie de transduction du signal
Une fois que le tériparatide s'est lié à PTH1R, il active la voie de signalisation classique médiée par la protéine Gs-cAMP/PKA et active simultanément la voie de signalisation classique non-dépendante de l'-arrestine-dépendante. Ce mécanisme de régulation à double-voie lui permet de :
Stimuler directement la différenciation des ostéoblastes :Up-réguler les expressions de la phosphatase alcaline (ALP), de l'ostéocalcine (OCN) et du collagène de type I (COL1A1) et favoriser la minéralisation de la matrice ;
Régule l’équilibre de la résorption osseuse :Inhiber l'activité des ostéoclastes via le circuit autocrine de l'IGF-1 pour éviter une résorption osseuse excessive ;
Amélioration de la microstructure osseuse : augmentation de l'épaisseur et de la connectivité des trabécules, améliorant considérablement la qualité osseuse.
Régulation dynamique de la reconstruction osseuse
L'effet du tériparatide dépend du temps- :
Stade précoce (1-3 mois) :Favorise principalement la prolifération et la différenciation des ostéoblastes, et les marqueurs de la formation osseuse (tels que le PINP) augmentent de manière significative ;
Moyen-terme (3-6 mois) :La formation osseuse et la résorption osseuse atteignent un équilibre dynamique et la densité minérale osseuse (DMO) commence à augmenter régulièrement ;
Long-term (>12 mois) :Améliorez continuellement la microstructure osseuse et réduisez le risque de fractures.
Mécanismes moléculaires des médicaments anti-résorption osseuse
Les médicaments anti-résorption osseuse réduisent la perte osseuse en inhibant l'activité des ostéoclastes et comprennent principalement les catégories suivantes :
Bisphosphonates
Les bisphosphonates inhibent la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes-en se liant à l'hydroxyapatite osseuse. Son mécanisme d'action comprend :
Inhibition de la pyrophosphate synthase farnésique (FPPS) : Blocage de l'isoprène de la petite protéine G dans les ostéoclastes, conduisant à l'apoptose des ostéoclastes ;
Induire l'apoptose des ostéoclastes : en activant la voie mitochondriale ou la voie des récepteurs de mort ;
Inhiber le recrutement des ostéoclastes : réduire l'expression de RANKL et inhiber la différenciation des précurseurs des ostéoclastes.
Dénosumab
Le disumab est un anticorps monoclonal RANKL entièrement humanisé qui inhibe la différenciation et l'activation des ostéoclastes en bloquant la voie de signalisation RANkL-RANK. Ses caractéristiques comprennent :
RANKL lié à une affinité élevée - : la constante de dissociation (Kd) est de 10 ^ -12 M, ce qui est beaucoup plus élevé que celui de l'OPG naturel ;
Réduire rapidement les marqueurs du remodelage osseux : les niveaux de CTX peuvent être considérablement réduits dans les 3 jours suivant l'administration ;
Effet réversible : les marqueurs du remodelage osseux peuvent revenir à leurs niveaux de base dans les 6 à 12 mois suivant l'arrêt du médicament.
Calcitonines
La calcitonine inhibe l'activité des ostéoclastes en se liant au récepteur de la calcitonine (CTR) à la surface des ostéoclastes. Son mécanisme d'action comprend :
Activer la voie AMPc/PKA : réduire la concentration intracellulaire en ions calcium dans les ostéoclastes et inhiber le réarrangement cytosquelettique ;
Réduire le nombre d'ostéoclastes : Inhiber la prolifération et la différenciation des précurseurs des ostéoclastes ;
Effet analgésique central : Soulage les douleurs osseuses en activant les récepteurs opioïdes de l'hypothalamus.
Comparaison et résumé des mécanismes
Comparaison de l'efficacité clinique
Modifications de la densité minérale osseuse (DMO)
L'effet d'amélioration de la DMO du tériparatide
Des études cliniques ont montré que le traitement par tériparatide peut augmenter considérablement la DMO au niveau de la colonne lombaire et de la hanche.
DMO lombaire
En moyenne, elle a augmenté de 9,7 % à 13,5 % après 18 mois de traitement ;
DMO totale de la hanche
Elle a augmenté en moyenne de 2,6 à 6,2 % après 18 mois de traitement ;
DMO du col fémoral
L'augmentation moyenne était de 2,8 à 5,5 % après 18 mois de traitement.
L'effet de maintien de la DMO des médicaments anti-résorption osseuse
Bisphosphonates
Après 3 ans de traitement, la DMO lombaire a augmenté de 5,3 % à 8,8 % et la DMO de la hanche a augmenté de 2,2 % à 6,2 %.
Désumab
Après 3 ans de traitement, la DMO lombaire a augmenté de 9,2 % et la DMO totale de la hanche de 6,0 %.
Calcitonine
Après un an de traitement, la DMO lombaire a augmenté d'environ 1 à 2 %, et l'effet était significativement plus faible que celui des autres médicaments.
Risque réduit de fractures
L’effet préventif des fractures du tériparatide
Fractures vertébrales : risque réduit de 65 % (vs placebo) ;
Fractures non-vertébrales : risque réduit de 53 % (par rapport au placebo) ;
Fractures cliniques : risque réduit de 55 % (vs placebo).
L'effet de prévention des fractures des médicaments anti-résorption osseuse
Biphosphonates :
Fractures vertébrales : réduire le risque de 40 à 70 % ;
Fractures non-vertébrales : réduire le risque de 20 à 50 % ;
Désumab
Fractures vertébrales : réduire le risque de 68 % ;
Fractures non-vertébrales : réduisez le risque de 20 % ;
Calcitonines
Fractures vertébrales : réduisent le risque d'environ 36 % uniquement chez les femmes ménopausées ;
Fractures non-vertébrales : aucun effet de réduction significatif.
Comparaison et résumé des effets thérapeutiques
Sécurité et effets indésirables
Considérations de sécuritéTériparatidepeptide
Risque d'ostéosarcome
Des expériences sur des animaux ont montré que l'utilisation à long terme de-doses élevées-de tériparatide peut augmenter le risque d'ostéosarcome, mais les essais cliniques sur l'homme n'ont pas confirmé cette corrélation. La FDA a levé la limite de traitement cumulatif à vie qui ne dépasse pas 24 mois, mais les instructions nationales maintiennent toujours cette limite.
Hypercalcémie
L'incidence de l'hypercalcémie pendant le traitement par tériparatide était d'environ 11 %, et elle était plus fréquente chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les niveaux de calcium dans le sang doivent être surveillés. Les médicaments doivent être suspendus si nécessaire.
Autres effets indésirables
Nausées (environ 11 %), douleurs dans les membres (environ 7 %), maux de tête (environ 6 %) ;
Réactions au site d'injection (environ 3 %), pour la plupart légères à modérées ;
Hypotension orthostatique (rare, incidence<1%).
Considérations de sécurité des médicaments anti-résorption osseuse
Bisphosphonates
Réactions en phase aiguë : Fièvre, myalgie, arthralgie (taux d'incidence d'environ 10 à 30 %) ;
Ostéonécrose mandibulaire (ONM) : Le taux d'incidence est d'environ 0,1 % à 1 %, et il est positivement corrélé à la durée du traitement.
Atypical femoral fractures (AFF) : The risk increases with long-term use (>3 ans), avec un taux d'incidence d'environ 0,03 % à 0,1 %.
Désumab
Hypocalcémie : le taux d'incidence est d'environ 1,7 % et des suppléments de calcium et de vitamine D sont nécessaires.
ONJ : Le taux d'incidence est d'environ 1 à 2 %, ce qui est supérieur à celui des bisphosphonates.
Rebond de la perte osseuse après l'arrêt du médicament : le risque de fractures vertébrales augmente dans l'année suivant l'arrêt du médicament.
Calcitonines
Risk of malignant tumors: Long-term use (>6 mois) peut augmenter le risque de tumeurs malignes (OR=1.43) ;
Réaction allergique : Le taux d'incidence est d'environ 0,1 % à 1 %. Dans les cas graves, l'arrêt du médicament est nécessaire.
Résumé de la comparaison de sécurité
Lignes directrices et recommandations d’application clinique
Population concernée
Selon le « Consensus des experts chinois sur le traitement des fractures ostéoporotiques avec le tériparatide (édition 2024) », il est recommandé aux patients suivants d'utilisertériparatidepeptided'abord:
Patients présentant un risque extrêmement élevé de fractures
Récemment, des fractures fragiles (telles que des fractures de la hanche, du corps vertébral et du radius distal) sont survenues ;
Fractures ostéoporotiques multiples
Des fractures sont encore survenues pendant le traitement anti-ostéoporose.
Patients présentant des fractures ostéoporotiques en période périopératoire
Une utilisation précoce peut favoriser la guérison des fractures et réduire le risque d’échec de la fixation interne.
Patients souffrant d'ostéoporose à faible renouvellement osseux
Lorsque l'efficacité des médicaments anti-résorption osseuse traditionnels n'est pas satisfaisante, un changement de traitement peut être envisagé.
Plan de traitement
Posologie recommandée : 20 µg/jour, injection sous-cutanée, avec une durée de traitement n'excédant pas 24 mois ;
Patients âgés : Pas besoin d’ajuster la posologie en fonction de l’âge ;
Patients présentant une insuffisance rénale : à utiliser avec prudence en cas de DFGe<30ml/min, and closely monitor the blood calcium level.
Traitement séquentiel : après l'arrêt du tériparatide, des médicaments anti-résorption osseuse doivent être utilisés séquentiellement pour maintenir ou augmenter davantage la DMO.
Contre-indications
Contre-indications absolues :
Ostéite déformée
Histoire de la radiothérapie pour les maladies osseuses
Métastase osseuse de la tumeur
Hypercalcémie
Insuffisance rénale sévère (DFGe<15ml/min)
Adolescents de moins de 18 ans et ceux dont les épiphyses ne sont pas fermées.
Contre-indications relatives :
Femmes enceintes et allaitantes
Hyperparathyroïdie primaire.
Orientations futures de la recherche
Préparations à action prolongée- et nouvelles méthodes d'administration
Préparations de microsphères à libération prolongée : en encapsulant des médicaments avec des matériaux moléculaires élevés tels que le PLGA, ils peuvent être administrés une fois par semaine ou une fois par mois, améliorant ainsi l'observance du patient.
Patchs transdermiques : au stade de recherche clinique de phase II, ils devraient améliorer la commodité des médicaments pour les patients âgés.
Systèmes locaux à libération prolongée : tels que les matériaux composites de collagène PTH-, utilisés pour réparer les fractures et favoriser la cicatrisation osseuse.
Traitement individualisé et génotypage
Polymorphisme PTH1R : la variation au locus rs10500783 peut affecter l'effet thérapeutique du tériparatide, et le génotypage est utile pour le dépistage de la population dominante.
Modèle de prédiction de l'intelligence artificielle : intégration du score FRAX®, des marqueurs du remodelage osseux et du score multi-génique pour prendre des décisions de traitement individualisées.
Optimisation des stratégies de traitement combinées
Tériparatide + bisphosphonates : un traitement séquentiel peut augmenter considérablement la DMO au niveau de la colonne lombaire et de la hanche.
Tériparatide + desumab : Le traitement combiné pendant un an peut augmenter significativement la DMO de la hanche, mais il n'existe pas de données sur la réduction du risque fracturaire.
Thérapie combinée à court-terme : elle est applicable aux patients présentant des fractures nouvellement diagnostiquées ou pendant la période périopératoire, mais le coût et les avantages doivent être pesés.
Conclusion
Tériparatidepeptide, en tant que seul médicament favorisant la croissance osseuse approuvé à l'heure actuelle, améliore fondamentalement la microstructure osseuse en stimulant directement l'activité des ostéoblastes, offrant ainsi une nouvelle option de traitement aux patients présentant un risque de fracture extrêmement élevé. Sa stratégie d'application combinée avec des médicaments anti--résorption osseuse peut atteindre le double objectif d'augmenter rapidement la DMO et de maintenir l'effet thérapeutique à long terme. À l'avenir, avec le développement de préparations à action prolongée et l'avancement de stratégies de traitement individualisées, le tériparatide devrait jouer un rôle plus important dans le traitement de l'ostéoporose. Cependant, sa surveillance de la sécurité nécessite toujours une attention continue, en particulier l'évaluation à long terme du risque d'ostéosarcome. Les cliniciens doivent maîtriser strictement les indications et contre-indications et formuler raisonnablement des plans de traitement pour maximiser les bénéfices pour les patients.
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