Isoquinoléinepossède de nombreuses propriétés chimiques intéressantes, dont la plus représentative est qu’il peut réaliser de nombreux types de réactions. L'isoquinoline peut également être oxydée en quinolinane ou réduite en 1- ou 2-méthyl-quinoline. L'isoquinoléine est également légèrement alcaline et légèrement acide. Les produits naturels constituent une classe d’alcaloïdes largement présents dans les plantes et les animaux. Ils ont généralement de bonnes activités pharmacologiques, notamment des effets sédatifs, analgésiques, antitumoraux, antiviraux et antibactériens. Des exemples typiques comprennent la morphine, les phénothiazines, les quinoléines et analogues. En raison de l’activité pharmacologique des produits naturels, les composés d’isoquinoléine sont devenus une base importante pour la conception et la synthèse de médicaments. Par exemple, la lidocaïne est un anesthésique local utilisé en chirurgie et sa synthèse implique la conversion des composés d'isoquinoléine. L'amoxicilline est un antibiotique utilisé pour traiter les infections bactériennes, dont un précurseur clé est également l'isoquinoline. Dans l’ensemble, l’isoquinoléine est l’un des composés organiques importants ayant de nombreuses applications dans les produits naturels, la synthèse pharmaceutique et la chimie organique. L'étude de l'isoquinoléine permet non seulement d'explorer en profondeur ses propriétés chimiques uniques, mais devrait également apporter une certaine valeur d'application bénéfique.
L'isoquinoléine est un composé aromatique largement utilisé, qui revêt une valeur importante en médecine et dans les applications matérielles. C’est pourquoi sa méthode de synthèse a attiré beaucoup d’attention. Cet article passera en revue toutes les méthodes de synthèse de l'isoquinoline, y compris la synthèse de Pictet-Spengler, la synthèse de Bischler-Napieralski, la synthèse de Gattermann-Skita, la fonctionnalisation du CH catalysée par Pd, etc.
1. Synthèse Pictet-Spengler
L'isoquinoléine est un composé hétérocyclique azoté important ayant un large éventail d'activités biologiques et d'effets pharmacologiques. La synthèse Pictet-Spengler est une méthode couramment utilisée pour synthétiser l'isoquinoline.
Les étapes de la méthode de synthèse Pictet-Spengler :
1. Synthèse de composés amides. Les amines aromatiques et les anhydrides d'acide sont condensés dans un solvant de réaction pour générer des composés amides. La réaction peut être effectuée à température ambiante et le catalyseur peut être du DCC (1,3-Dicyclohexylcarbodiimide) ou de l'EEDQ (N-aminobutoxycyano), etc.
2. Synthèse de cyclopropanones aromatiques. Le composé amide synthétisé réagit avec une autre amine aromatique dans des conditions basiques pour générer un intermédiaire cycloacétone aromatique. Les catalyseurs généraux comprennent des oxydants subalcalins tels que CuCl2 ou des bases métalliques telles que NaH.
3. Génération du produit cible par protonation lumineuse et cyclisation. Tout d’abord, l’intermédiaire de cyclopropanone aromatique généré est légèrement protoné dans des conditions faiblement acides, puis la réaction de cyclisation est effectuée pour obtenir le produit isoquinoline. Une molécule d'eau peut être libérée au cours de la réaction, et les conditions de cyclisation peuvent utiliser des acides tels que HCl, ou des agents réducteurs tels que l'acide pyrophosphorique.
Mécanisme de réaction :
Le mécanisme réactionnel de la synthèse Pictet-Spengler peut être divisé en deux étapes principales. Dans la première étape, l'amine aromatique et l'anhydride d'acide sont condensés dans un solvant réactionnel pour former un composé amide. Le mécanisme de cette réaction de condensation est considéré comme une réaction d’addition-élimination nucléophile. Dans ce mécanisme, la seule paire d'électrons sur l'hétéroatome d'azote agit comme une attaque nucléophile sur le groupe de type hydroxyle de l'anhydride, au cours de laquelle un groupe carbonyle est transféré à l'azote, produisant un amide intermédiaire et libérant de l'acide formique qui sert de autre partie de l'anhydride acétique.
La deuxième étape, la formation de l’intermédiaire aromatique cyclopropanone, se fait par simple combinaison de deux molécules différentes suivie d’une décarboxylation. Dans ce mécanisme, l'amine de la première molécule agit comme un nucléophile pour attaquer un carbone carbène dans la cétone, produisant un intermédiaire A, qui peut être démantelé en fonction des conditions. L'intermédiaire A est ensuite soumis à l'action d'un acide ou d'un agent réducteur pour produire le produit isoquinoléine.
En conclusion, la méthode de synthèse Pictet-Spengler est une méthode de synthèse chimique importante permettant de synthétiser efficacement l’isoquinoline. Ses étapes sont simples, les conditions de réaction sont douces, faciles à contrôler et le produit obtenu est d'une grande pureté, il est donc largement utilisé dans le domaine de la synthèse organique.
2. Synthèse de Bischler-Napieralski
La synthèse de Bischler-Napieralski est une méthode de synthèse de composés d'isoquinoléine, qui utilise des amides comme matières premières et les convertit en composés cibles par cyclisation et déshydratation. La méthode de synthèse a été inventée pour la première fois par Bischler et Napieralski en 1893 et a été largement utilisée dans la préparation de plantes et de drogues synthétiques.
Mécanisme de réaction :
La réaction de Bischler-Napieralski consiste en une étape de cyclisation catalysée par un acide et une étape de déshydratation catalysée par une base. Le mécanisme réactionnel peut être résumé par les étapes suivantes :
(1) La molécule d'amide est protonée sous l'action d'un catalyseur acide pour générer un intermédiaire, qui est un cation organique dans lequel l'atome d'azote est chargé positivement. Cette étape nécessite un catalyseur acide suffisamment fort, tel que l'acide chlorhydrique ou le chlorure ferrique.
(2) Une attaque électrophile se produit entre l’atome N de l’intermédiaire et l’atome C adjacent, ce qui donne lieu à un cycle intermédiaire à cinq chaînons. Cette étape est réalisée grâce à une substitution nucléophile intramoléculaire. Les électrons π du groupe se déplacent vers l’atome C du cycle à cinq chaînons pour développer une nouvelle liaison CC, et l’atome C au centre du cycle à cinq chaînons est chargé positivement.
(3) L'intermédiaire du cycle à cinq chaînons est déprotoné pour générer un intermédiaire du cycle à six chaînons. Cette étape nécessite généralement une certaine température et une certaine durée pour favoriser la réaction de déprotonation.
(4) L'intermédiaire cyclique à six chaînons alkyl-substitué subit une réaction de déshydratation facilitée par une base pour former le produit final d'isoquinoléine et libérer des molécules d'eau en même temps.
D'une manière générale, il existe de nombreuses méthodes de synthèse de l'isoquinoléine et différentes méthodes conviennent à différentes conditions de réaction. Ces méthodes peuvent être ajustées et sélectionnées en fonction des besoins réels.