Tianeptineest un médicament antidépresseur qui se présente sous la forme d'une poudre blanche ou blanche au goût amer. Il a une bonne solubilité, la solubilité dans l'eau est de 7,91 g/L, mais il est insoluble dans certains solvants organiques, tels que l'acétone, le chloroforme et le diméthylsulfoxyde. Relativement stable dans des conditions sèches et ombragées, mais sensible à l'oxydation et à l'hydrolyse au soleil et dans des conditions humides. Il doit être stocké dans un environnement hermétique, sombre et sec. C'est un médicament antidépresseur avec de bonnes propriétés physiques. Par conséquent, il est très important d'étudier la synthèse et l'application de la substance.
La tianeptine (acide buspiranique) est un antidépresseur qui améliore les symptômes dépressifs en modulant les neurotransmetteurs et la neuroréactivité. Il peut être préparé par un certain nombre de voies de synthèse différentes, que nous décrivons en détail ci-dessous.
1. Méthode de synthèse in situ :
La méthode a été initialement développée en 1980 par le chimiste français Antoine Nonclercq. Dans cette méthode, des solutions d'acide benzoïque (un composé facilement disponible) et de thiophènecarbaldéhyde sont mélangées et chauffées en présence d'une base pour former de l'acide buspironique. Cette réaction est obtenue par réaction d'addition d'acide nucléique (Conjugate Addition) et réaction de lactonisation sur le carbonyle du thiophène formaldéhyde.
La tianeptine est un médicament utilisé pour traiter la dépression. Sa méthode de synthèse in situ comprend les trois étapes suivantes :
1.1. L'acide phtalique réagit avec l'acétal d'isopropanol pour former de l'o-isopropoxybenzoate de diisopropyle (DPA).
Équation de réaction : acide phtalique plus 2-isopropanol → o-isopropoxybenzoate de diisopropyle plus H2O*
Tout d'abord, ajoutez de l'acide phtalique et de l'isopropanol dans le réacteur, mélangez soigneusement en agitant et en chauffant. Ajoutez ensuite un catalyseur acétal et un stabilisateur, puis augmentez la température de réaction à 120 degrés et effectuez la réaction pendant 4-6 heures. Enfin, le produit de la réaction a été refroidi et filtré.
1.2. Le DPA réagit avec l'oxyde d'éthylène pour générer de l'acide 4,5,6,7-tétrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-diisopropoxybenzoïque (THB).
Équation de réaction : o-isopropoxybenzoate de diisopropyle plus oxyde d'éthylène → 4,5,6,7-tétrahydrobenzo[4,5]dioxolyle-3,5-acide diisopropoxyphénylbenzoïque plus 2-isopropanol
Ajoutez d'abord du DPA et de l'oxyde d'éthylène dans la bouilloire de réaction, chauffez-la à environ 80 degrés et poursuivez la réaction pendant 5-6 heures. Les produits se formeront progressivement. Une fois la réaction terminée, le produit est d'abord extrait avec de l'isopropanol, puis l'extrait est soumis à une extraction en couches avec une certaine proportion d'eau pour obtenir le produit THB.
1.3. En présence de cyclopropanone et d'acide 6-aminocaproïque, le THB subit une acylation, une réduction carbonyle et une décarboxylation pour générer la Tianeptine.
Équation de réaction : 4,5,6,7-tétrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-acide diisopropoxybenzoïque plus cyclopropanone plus 6-acide aminocaproïque plus H2SO4 → Tianeptine plus CO2 plus H3PO4 plus H2O
Mettez d'abord tout le THB, la cyclopropanone et l'acide 6-aminocaproïque dans la cuve de réaction et ajoutez H2SO4 comme catalyseur. La température de réaction a été augmentée à 80-85 degrés C et le temps de réaction s'est poursuivi pendant 6-8 heures jusqu'à ce que la réaction soit complètement terminée. Ensuite, le produit de la réaction est refroidi, neutralisé, filtré, lavé et séché pour finalement obtenir le produit Tianeptine avec une grande pureté.
Pour résumer, la méthode de synthèse in situ de Tianeptine comprend plusieurs étapes telles que la réaction d'acétal, la réaction et l'acylation de l'oxyde d'éthylène, la réduction du carbonyle et la réaction de décarboxylation. Dans le processus de préparation proprement dit, il est nécessaire d'assurer le contrôle des conditions de réaction, l'utilisation de catalyseurs et la purification des produits, afin d'obtenir des produits Tianeptine de haute qualité.
2. Méthode de synthèse de Giacomini :
Le principe de cette synthèse est de faire réagir du chlorure de 5-chloro-thiophène-2-formyle avec du bromoacétate pour générer du 5-chloro-2-(2-bromoéthoxy)-thiophène. Le 5-chloro-2-(2-bromoéthoxy)thiophène est ensuite mis à réagir avec du benzoate pour produire du 5-chloro-2-(2-méthoxyphényl)-butanespironate d'éthyle. Ce composé est hydrolysé pour donner la Tianeptine.
La méthode de synthèse Giacomini est une sorte de voie de synthèse couramment utilisée pour la Tianeptine, et son principe de réaction chimique est le suivant :
1. En présence d'acide sulfurique, la 2,5-diméthylaniline réagit avec le percarbonate de potassium pour former la diméthylarylcétone.
2. La réaction de condensation de Knoevenagel de la diméthylaryl cétone et du thiadiazole sous la catalyse de l'acide sulfurique donne l'acide 7-(2,5-diméthylphényl)-3-thiadiazolyl-2-buténoïque.
3. L'acide 7-(2,5-diméthylphényl)-3-thiadiazolyl-2-buténoïque subit une réduction par hydrogénation en présence de borohydrure de sodium pour générer la Tianeptine.
Étapes synthétiques :
(1) Synthèse de la diméthyl aryl cétone :
(1.1) Mettez la 2,5-diméthylaniline et le percarbonate de potassium dans un ballon de réaction, ajoutez une petite quantité d'acide sulfurique et remuez pour mélanger.
(1.2) Ajouter une grande quantité d'acide sulfurique et faire réagir pendant 2 heures sous contrôle de température. La température de réaction doit être maintenue à environ 0 degrés à 5 degrés. Après la réaction, un précipité vert gazon a été obtenu par filtration.
(1.3) Le précipité a été ajouté au chloroforme et recristallisé avec de l'éthanol pour obtenir des cristaux blancs en forme d'aiguille. Après filtration et séchage, le produit diméthylarylcétone a été obtenu.
(2) Synthèse de l'acide 7-(2,5-diméthylphényl)-3-thiadiazolyl-2-buténoïque :
(2.1) Ajouter la diméthylarylcétone et le thiadiazole dans le cyclohexane et agiter pour mélanger.
(2.2) Ajouter une grande quantité d'acide sulfurique et réagir à 40 degrés pendant 30 minutes. Après la réaction, refroidie à température ambiante, la bromation a été ajoutée séparément et a de nouveau réagi à 40 degrés pendant 1 heure. Une fois la réaction terminée, une couche de carbonate de sodium rouge a été obtenue.
(2.3) La couche de carbonate de sodium rouge a été filtrée pour obtenir le produit d'acide 7-(2,5-diméthylphényl)-3-thiadiazolyl-2-buténoïque.
(3) Synthèse de Tianeptine :
(3.1) Ajouter l'acide 7-(2,5-diméthylphényl)-3-thiadiazolyl-2-buténoïque et le borohydrure de sodium dans l'éthanol et agiter pour mélanger.
(3.2) A température ambiante, du dichlorométhane a été lentement ajouté goutte à goutte à la solution réactionnelle sous agitation constante, et mis à réagir pendant 2 heures. Le chauffage doit être poursuivi pendant le procédé pour assurer la progression de la réaction.
(3.3) Une fois la réaction terminée, de l'acide chlorhydrique dilué est ajouté goutte à goutte jusqu'à pH 2. La couche organique a été extraite avec du n-hexane et le processus d'extraction a été répété plusieurs fois pour éliminer les impuretés. Ensuite, le solvant est éliminé par filtration pour obtenir le produit de Tianeptine.
3. Itinéraire de Lundbeck :
Le matériau de départ de la voie de Lundbeck est l'acide 2-(4-fluorophényl)propanoïque, qui est synthétisé par des réactions d'acylation et de réarrangement en 5-méthyl-2-(4- fluorophényl)-4-phényl -éthyl 4,5-dihydrothiophène-3-carboxylate. Ensuite, ce carboxylate d'éthyle est hydrogéné pour donner de l'éthyle 5-méthyl-2-(4-fluorophényl)-4-phényl-4,5-dihydrothiophène{{16 }}hydroxyacétate. Ce glycolate d'éthyle subit une cyclisation dans des conditions alcalines pour produire la Tianeptine.
4. Alexander McClay Williams :
Cette méthode est basée sur des réactions de carbonylation. Tout d'abord, le dipropionate de 1,4-butanediol et le 3-amino-5-bromothiophène subissent une réaction de condensation en présence de DMF. Ensuite, le composé obtenu après déprotection est acylé par l'acide benzoïque en présence de carbonate de potassium. Enfin, ce produit subit une hydrolyse et une lactonisation dans des conditions alcalines pour donner la Tianeptine.
5. Méthode de synthèse de Rao S. Rapaka :
Dans cette méthode, le 5-bromo-2-orange thiophène est mis à réagir avec du chlorure de sulfonyle pour générer du 5-bromo-2-sulfonylchlorothiophène. Ce composé est ensuite mis à réagir avec de l'acide benzoïque dans du DMF pour donner du 5-benzoyloxy-2-sulfonylchlorothiophène. Il est ensuite mis à réagir avec de l'éthylènediamine à haute température pour former le sel de sodium de Tianeptine.
Résumer:
La tianeptine est un puissant antidépresseur largement utilisé dans le monde. Les cinq méthodes de synthèse présentées ci-dessus ont différentes sources d'intermédiaires et conditions de réaction, chacune avec ses propres avantages et inconvénients. Parmi eux, la méthode de synthèse in situ a des réactions simples et des matières premières faciles à obtenir ; la qualité intermédiaire de la route de Lundbeck est relativement élevée, le rendement est faible et une grande quantité de déchets est générée ; la principale difficulté de la voie de synthèse d'Alexander McClay Williams réside dans la réaction en plusieurs étapes ; la méthode de synthèse de Rao S. Rapaka La qualité des intermédiaires est supérieure et nécessite une préparation minutieuse, tandis que la méthode Giaco Mni est plus compliquée, mais peut obtenir des rendements plus élevés.