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Peptide d'élamiprétide(anciennement connu sous le nom de SS-31, MTP-131, Bendavia) est un composé tétrapeptidique synthétisé artificiellement, en poudre blanche, de formule chimique C32H49N9O5, CAS 736992-21-5 et d'un poids moléculaire de 639,8 g/mol. Bonne solubilité dans l’eau (50 mg/mL), ce qui facilite la préparation de formulations injectables. Cette molécule est composée de quatre acides aminés, de séquence D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH ₂ (Dmt est la 2,6-diméthyltyrosine). Sa structure chimique unique lui confère des fonctions biologiques de ciblage des mitochondries, de pénétration des membranes cellulaires et de stabilisation des membranes internes des mitochondries.
Nos produits
| Nom du produit | Élamiprétide injectable | Poudre d'élamiprétide |
| Type de produit | Injection | Poudre |
| Pureté du produit | Supérieur ou égal à 99 % | Supérieur ou égal à 99 % |
| Formulaire de produit | Pour usage externe | Pour usage externe |
Élamiprétide COA
Caractéristiques structurelles moléculaires
1. Composition en acides aminés et stéréoconfiguration
La séquence depeptide d'élamiprétidecontient des acides aminés de type D- (D-Arg et Dmt), qui sont une configuration non naturelle qui le rend très résistant à la dégradation des protéases, garantissant ainsi la stabilité in vivo. L'arrangement alterné d'acides aminés aromatiques (Dmt et Phe) et d'acides aminés basiques (D-Arg et Lys) forme des motifs aromatiques cationiques, améliorant leur capacité de liaison à la cardiolipine endomembranaire mitochondriale.
2. Ciblage des cardiolipines
Les phospholipides sont des phospholipides caractéristiques de la membrane interne mitochondriale, qui sont essentiels au maintien de la structure mitochondriale (telle que la morphologie des crêtes) et de la fonction de la chaîne de transfert d'électrons (ETC). L'élamiprétid insère un cycle aromatique hydrophobe dans la bicouche phospholipidique pour former un complexe stable, permettant ainsi :
Empêcher la cardiolipine de se propager vers la membrane externe des mitochondries, inhiber la libération du cytochrome c et la réaction en cascade de l'apoptose ;
Maintenir un agencement hautement ordonné des crêtes et augmenter l’exposition des sites actifs de l’ATP synthase.
3. Répartition des charges et perméabilité de la membrane
La surface moléculaire porte une charge positive (la valeur XLogP3 AA est de 0) et se lie à la tête de cardiolipine chargée négativement par le biais d'interactions électrostatiques. Cette caractéristique lui permet de pénétrer rapidement dans la membrane cellulaire et de s'accumuler dans la membrane mitochondriale interne en 10 minutes, avec une concentration plus de 1 000 fois supérieure à celle du cytoplasme.
Les mitochondries jouent un rôle crucial dans le métabolisme cellulaire, la production d'énergie, la croissance et la différenciation, la transduction du signal et l'apoptose. Les maladies mitochondriales présentent une hétérogénéité clinique et peuvent affecter plusieurs organes et tissus. Les stratégies thérapeutiques traditionnelles ciblées sur une seule protéine sont difficiles à restaurer efficacement la fonction mitochondriale. Positionné sur la membrane interne des mitochondries et lié aux phospholipides cardiaques, il améliore l'assemblage des complexes ETS en hypercomplexes respiratoires, améliore l'efficacité respiratoire, améliore la bioénergétique, réduit la génération de ROS et améliore la morphologie mitochondriale. Il interagit également avec les protéines liées à la membrane interne mitochondriale, régule les propriétés électrostatiques de la surface de la membrane mitochondriale et améliore la fonction mitochondriale à plusieurs niveaux.
Dans le passé,peptide d'élamiprétideOn pensait que l’effet protecteur mitochondrial du liraglutide provenait principalement de la réduction de la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et de l’atténuation du stress oxydatif. Cependant, des études ultérieures ont montré qu'il n'agit pas en « éliminant » les ROS, mais qu'il améliore plutôt la fonction mitochondriale en amont de la génération de ROS tout en maintenant le potentiel de la membrane interne mitochondriale.
Ces dernières années, des études ont montré que le liraglutide cible la membrane interne mitochondriale en interagissant avec les phospholipides cardiaques. La cardiolipine est un phospholipide anionique qui joue un rôle crucial dans la bioénergétique mitochondriale, notamment le métabolisme énergétique, l'apoptose cellulaire, la transduction du signal, la stabilité et la cinétique de la membrane, ainsi que la cinétique de fission/fusion.
Des études par résonance magnétique nucléaire (RMN) ont montré que le liraglutide se lie à la membrane interne des mitochondries, aux vésicules lipidiques imitant la membrane interne et aux mitochondries isolées, et cette liaison dépend de la présence de cardiolipine. Sa liaison à la cardiolipine est influencée par la chaîne acyle CL et régule la charge superficielle des membranes mitochondriales contenant la cardiolipine. La recherche a révélé qu'il existe deux états d'interaction entre le liraglutide et la membrane : « proximité peptidique » et « intégration peptidique ». Par l'ajout non spécifique de charges d'ions positifs et d'interactions chimiques spécifiques, la densité de charge négative de la membrane bicouche riche en cardiolipine est réduite.
La liaison du liraglutide à la cardiolipine peut affecter l'interaction entre les protéines et la membrane interne mitochondriale, par exemple en réduisant la modification oxydative des chaînes acyle CL par le cytochrome c (CytC).
Dans le même temps, cette liaison modifie également les propriétés physiques de la membrane, comme l'augmentation de l'auto-association des cardiophospholipides, la réduction du taux de diffusion latérale des lipides, l'amélioration de l'accumulation latérale sans endommager la structure bicouche en couches, ce qui peut favoriser l'amélioration de la fonction mitochondriale.
Sur la base des résultats de la recherche, Mitchell et al. proposé trois modèles pour expliquer le mécanisme thérapeutique de l'imatinib régulant négativement le potentiel de surface des membranes mitochondriales anioniques : premièrement, en modifiant la distribution des cations divalents (tels que Ca2+) et en affectant les propriétés des membranes bicouches ; La seconde consiste à réduire l'interaction toxique entre les protéines alcalines (telles que CytC) et les membranes riches en cardiolipines, et à éviter la peroxydation lipidique ; Le troisième consiste à modifier les propriétés physiques de la membrane bicouche phospholipidique en favorisant l’accumulation de lipides et la courbure locale.
Nouvelles connaissances sur l’interaction entre le liraglutide et les protéines de la membrane interne des mitochondries
La technologie de spectrométrie de masse à réticulation chimique-peut être utilisée pour identifier les interactions protéiques dans les cellules vivantes et les organites fonctionnels isolés. La recherche a révélé qu'il existe 12 protéines réticulées dans les mitochondries incubées avec de la biotine marquée Iramipide (b-ELAM), qui interagissent directement avec les phospholipides cardiaques et sont principalement divisées en deux catégories : celles impliquées dans la génération d'ATP et le métabolisme du 2-oxoglutarate. Ceci est cohérent avec la capacité de l’Iramipide à améliorer la bioénergétique mitochondriale.
L'ilamiside interagit avec la sous-unité NDUA4 du cytochrome c oxydase (CIV), qui peut jouer un rôle important dans l'intégration du CIV dans le supercomplexe. Le traitement B-ELAM peut augmenter le découplage maximal des mitochondries cardiaques et de la respiration CIV chez les souris âgées, tout en réduisant la production de H2O2.
L'ilamiside interagit également directement avec l'adénosine diphosphate (ADP)/ATP transférase (ANT) 1, en effectuant une liaison croisée avec la surface matricielle de ANT1 via deux résidus lysine. Cette interaction est associée à une sensibilité accrue de l'ADP, au transport de l'ADP par ANT1 et à une réduction des fuites de protons dérivées de ANT1, ce qui aide à stabiliser le potentiel de la membrane mitochondriale et à restaurer la fonction mitochondriale.
L'ilamiside peut améliorer la production d'ATP et la résistance mitochondriale au stress cellulaire dans le corps. Dans un essai randomisé contrôlé par placebo-chez des personnes âgées en bonne santé, une dose unique d'Ilamiside peut augmenter la capacité énergétique des mitochondries des muscles squelettiques.
Interaction du supercomplexe dans les systèmes de transfert électronique
L'ilamiside se lie non seulement directement à ANT1, mais améliore également l'activité du supercomplexe ETS. Dans les mitochondries normales, les complexes respiratoires I-IV s'assemblent en supercomplexes et interagissent avec l'acide gras oxydase. Dans les maladies mitochondriales comme le syndrome de Barth, ces supercomplexes sont instables et leur nombre diminue. La liaison du liraglutide favorise l'assemblage de l'hypercomplexe respiratoire, améliore le transfert d'électrons, améliore la fonction mitochondriale, remodèle les mitochondries et favorise la régénération des tissus.Peptide d'élamiprétidepeut également stabiliser les synthétiseurs d'ATP, notamment l'ANT, l'ATP synthase, la créatine kinase et les transporteurs de phosphate inorganique.
Dans le modèle d'ischémie cardiaque de rat -reperfusion, le liraglutide peut améliorer le couplage hypercomplexe, réduire la fragmentation du réseau de crêtes et améliorer la structure et la fonction des mitochondries.
Dans le modèle murin knock-out du gène TAFAZZIN du syndrome de Barth (BTHS), le liraglutide peut améliorer la capacité respiratoire mitochondriale et favoriser l'organisation des hypercomplexes. Dans les études in vitro sur l'insuffisance cardiaque humaine, le liraglutide peut améliorer le couplage et le flux d'oxygène des complexes enzymatiques I, III et IV liés aux supercomplexes. L'utilisation à long terme de l'imatinib peut également rétablir la synthèse et le remodelage normaux des phospholipides cardiaques chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, et réguler le déséquilibre des protéines de fusion et de fission.
Interaction avec la prohibition
Chez les souris âgées, l'imatinib interagit avec la prohibitine 2 pour améliorer le renouvellement mitochondrial et les lésions neuronales en inhibant la voie cGAS STING et la polarisation microgliale M1. L'élimination de la prohibitine 2 éliminera l'effet protecteur du liraglutide.
Le rôle de la région cible d’enrichissement en phospholipides centripètes dans le traitement des maladies de dysfonctionnement mitochondrial
Les effets du liraglutide sur la structure, la dynamique et la fonction mitochondriales lui permettent de jouer un rôle positif dans les modèles précliniques de divers dysfonctionnements mitochondriaux. Cependant, en raison de sa liaison sélective à la cardiolipine, il n’est efficace que pour les maladies mitochondriales présentant des anomalies de la cardiolipine.
4.1. Modèle de dysfonctionnement cardiaque
Les caractéristiques de la cardiomyopathie et de l'insuffisance cardiaque comprennent la formation instable d'hypercomplexe ETS, des modifications de la dynamique et de l'ultrastructure mitochondriales, une synthèse réduite d'ATP, une génération excessive de ROS et une dissociation de l'oxydase des acides gras. Dans les fibroblastes de patients atteints de cardiomyopathie dilatée avec syndrome d'ataxie (DCMA), le liraglutide peut inverser la fragmentation mitochondriale et la génération excessive de ROS, augmenter le niveau de forme longue de l'atrophie optique 1 de la protéine de remodelage de la crête mitochondriale (Opa1) et maintenir l'ultrastructure de la membrane mitochondriale.
Dans un modèle murin âgé de dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche, un traitement par liraglutide pendant 8 semaines peut normaliser la fonction diastolique ventriculaire gauche, améliorer l'endurance à l'exercice, réduire l'hypertrophie cardiaque et rétablir la fuite de protons mitochondriaux et la formation de ROS à la normale. Dans un modèle murin de dysfonctionnement systolique chez les personnes âgées, l'imatinib peut restaurer le dysfonctionnement ventriculaire gauche lié à l'âge-.
Dans le modèle porcin d'hypertension vasculaire rénale induite par l'hypercholestérolémie, l'imatinib peut améliorer la fonction diastolique du ventricule gauche, atténuer l'hypertrophie cardiaque et n'affecte pas la pression artérielle ni la fonction systolique. Dans un modèle d'insuffisance cardiaque canine, l'utilisation à long-terme du liraglutide peut améliorer la contraction ventriculaire gauche et la fonction mitochondriale, réduire le peptide natriurétique pro-cerveau N-terminal (NT proBNP) et les niveaux de cytokines pro-inflammatoires.
Dans le modèle de surcharge de stress cardiaque chronique, l'imatinib peut prévenir la nécrose et l'apoptose induites par le stress, ainsi que la mort prématurée des animaux.
Dans la cardiomyopathie hypertrophique (HCM), l'imatinib peut prévenir la bradycardie de conduction ventriculaire induite par les ROS, prévenant ainsi l'arythmie.
Modèle de dysfonctionnement des muscles squelettiques :
Dans les modèles précliniques évaluant le dysfonctionnement mitochondrial lié à l'âge dans le muscle squelettique, l'imatinib peut améliorer la fonction musculaire squelettique, notamment en augmentant le métabolisme énergétique, en améliorant la résistance à la fatigue et en augmentant l'endurance à l'exercice. Chez les personnes âgées, une dose unique de liraglutide peut augmenter l'ATPmax des muscles squelettiques et améliorer la résistance à la fatigue musculaire. Dans un modèle de chien souffrant d'insuffisance cardiaque chronique, un traitement à long terme avec le liraglutide peut restaurer la composition des fibres musculaires squelettiques et améliorer l'endurance à l'exercice. Des expériences in vitro ont montré que le liraglutide peut améliorer ou restaurer, de manière dose-dépendante, les indicateurs normaux de la fonction mitochondriale dans le muscle squelettique.
Modèle de dégénérescence maculaire liée à l'âge
Le déclin de la fonction mitochondriale est associé à des modifications des cellules épithéliales pigmentaires rétiniennes (RPE) dans le cadre de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Dans un modèle murin de vieillissement visuel, l’imatinib a un effet protecteur sur l’EPR et améliore la fonction visuelle. Dans la culture cellulaire RPE de patients atteints de DMLA, l'imatinib peut améliorer la viabilité cellulaire et la fonction mitochondriale. Chez les souris présentant une déficience visuelle liée à l'âge-, l'imatinib peut atténuer la déficience visuelle et restaurer une vision normale et une sensibilité au contraste en deux mois.
Progrès clinique de l'imatinib
Les effets positifs du liraglutide sur la structure, la dynamique et la fonction des mitochondries ont apporté des effets thérapeutiques potentiels dans les essais cliniques sur diverses maladies liées aux mitochondries, mais les résultats cliniques globaux sont mitigés, reflétant la difficulté d'évaluer les thérapies ciblées sur les mitochondries.
1. Expérience clinique du syndrome de Barth
Dans un essai clinique croisé randomisé en double aveugle-en phase 2/3 (TAZPOWER) ciblant 12 patients atteints du syndrome de Barth, 12 semaines de traitement par l'imatinib n'ont pas atteint le critère d'évaluation principal d'amélioration du test de marche de 6-minutes (6MWT) et de l'échelle d'évaluation des symptômes du syndrome de Barth (BTHS-SA). Cependant, au cours de la phase ouverte, l'iramipide a montré des améliorations significatives du 6MWT, du BTHS-SA et de certains critères d'évaluation secondaires tels que la force des extenseurs du genou, l'impression globale des symptômes par les patients et certains paramètres cardiaques.
Une analyse comparative de 8 patients ayant complété au moins 72 semaines de phase ouverte et de patients témoins d'histoire naturelle non traités a montré que l'utilisation à long terme de l'imatinib peut atténuer le déclin naturel de la fonction cardiaque et améliorer la capacité fonctionnelle.
2. Essais cliniques sur la dégénérescence maculaire liée à l'âge-
Dans un essai randomisé de phase 2-en double-contrôlé par placebo (ReCLAIM-2) ciblant des patients atteints de DMLA âgés de 55 ans ou plus présentant une atrophie géographique non centrale (AG), le traitement par l'imatinib n'a pas atteint le critère d'évaluation principal (changement moyen de l'acuité visuelle corrigée de faible luminosité [LL-BCVA] et changement moyen après conversion de la racine carrée de l'aire GA), mais a réduit la progression moyenne de l'ellipsoïde total maculaire (EZ) de 43 % et la progression moyenne de l'atténuation partielle de EZ de 47 %. Une analyse post-hoc a montré que le liraglutide était significativement efficace pour réduire la progression de l'atténuation partielle et totale de l'EZ, et qu'un plus grand nombre de patients présentaient une amélioration supérieure ou égale à 2 rangées de LL-BCVA. Les modifications du LL-BCVA étaient corrélées aux modifications de l'atténuation maculaire totale de l'EZ.
3. Essais cliniques sur la myopathie mitochondriale primitive
MMPOWER-3 est un essai randomisé, en double-en aveugle, contrôlé par placebo, ciblant 218 patients atteints de myopathie mitochondriale primaire. La myopathie mitochondriale primaire est un groupe de maladies génétiques qui affectent principalement les muscles squelettiques.Peptide d'élamiprétidea une bonne tolérance globale et les effets indésirables les plus courants sont des réactions légères à modérées au site d’injection. Dans l'intention de traiter la population, l'imatinib n'a pas atteint le critère d'évaluation principal (modifications du 6MWT et score de fatigue total de l'évaluation des symptômes de la myopathie mitochondriale primaire [PMMSA]), mais l'analyse des sous-groupes de gènes a montré que les patients porteurs de mutations de l'ADN nucléaire (plutôt que des mutations de l'ADN mitochondrial) ont montré une amélioration significative du 6MWT par rapport au groupe placebo après avoir reçu un traitement par l'imatinib, soulignant l'importance de prendre en compte les sous-types de gènes lors de l'évaluation du traitement ciblé mitochondrial.
FAQ
- L'élamiprétide est-il légal ?
La FDA vient d'approuver l'élamiprétide : ce que cela signifie pour l'industrie de l'esthétique et du bien-être. Dans un geste qui a fait vibrer de nombreuses personnes dans le domaine de la longévité et du bien-être, la FDA a récemment approuvé l'Elamipretide pour le traitement du syndrome de Barth, un trouble mitochondrial rare.
- L'élamiprétide peut-il inverser le vieillissement ?
L'élamiprétide a inversé le déclin lié à l'âge- de la production maximale d'ATP mitochondrial (ATPmax) et au couplage de la phosphorylation oxydative (P/O).
- Combien de temps faut-il à l’Élamiprétide pour agir ?
L'élamiprétide commence à agir rapidement, avec des améliorations énergétiques observées en 1-2 semaines, mais les bénéfices significatifs prennent souvent 2 à 4 semaines ou plus, selon la maladie, avec des effets à plus long terme comme la réduction de l'inflammation ou l'amélioration de la fonction cardiaque apparaissant après des semaines ou des mois d'utilisation constante, car il agit pour réparer la fonction mitochondriale.
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