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Gemcitabine CAS 95058-81-4, également connu sous le nom de difluorodésoxycytidine, est un analogue nucléoside de la pyrimidine et un agent antinéoplasique largement utilisé. Sa formule chimique est C₉H₁₁F₂N₃O₄ et, en tant que membre de la famille des cytarabines, il exerce ses effets antitumoraux par une activation intracellulaire et une voie métabolique bien caractérisées. Dans l'organisme, la gemcitabine est initialement phosphorylée et activée par la désoxycytidine kinase, tandis que son inactivation et sa clairance sont principalement médiées par la cytidine désaminase. Le principal mécanisme d'action implique que ses métabolites actifs soient incorporés dans des brins d'ADN en réplication, ciblant principalement les cellules de la phase G1/S du cycle cellulaire et induisant une terminaison de chaîne et des dommages à l'ADN. La gemcitabine présente notamment un effet autopotentiel unique qui la distingue de la cytarabine : en plus de l’incorporation directe de l’ADN, elle inhibe également la ribonucléotide réductase, qui réduit les niveaux intracellulaires de désoxynucléotide triphosphates et favorise davantage sa propre incorporation dans l’ADN. Il inhibe également la cytidine désaminase, diminuant ainsi la dégradation métabolique de ses métabolites intracellulaires actifs et prolongeant leur activité cytotoxique. Cette double action inhibitrice améliore son pouvoir antitumoral global et contribue à sa large utilité clinique dans diverses tumeurs solides et hémopathies malignes.
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Formule chimique |
C9H11F2N3O4 |
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Masse exacte |
263.07 |
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Poids moléculaire |
263.20 |
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m/z |
263.07 (100.0%), 264.08 (9.7%), 264.07 (1.1%) |
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Analyse élémentaire |
C, 41.07; H, 4.21; F, 14.44; N, 15.97; O, 24.31 |
Mécanisme d'action
►Captation cellulaire
La gemcitabine pénètre dans les cellules néoplasmiques principalement par l'intermédiaire de transporteurs nucléosidiques situés sur la membrane cellulaire. Les deux principaux types de transporteurs impliqués sont le transporteur de nucléosides équilibratif humain 1 (hENT1) et le transporteur de nucléosides concentratifs humains 1 (hCNT1). Les niveaux d'expression de ces transporteurs peuvent varier selon les différents types de néoplasmes et les tumeurs individuelles, ce qui peut influencer la sensibilité des cellules néoplasmiques à la gemcitabine. Une fois à l’intérieur de la cellule, la gemcitabine est prête pour une activation métabolique ultérieure.
► Cascade de phosphorylation
Première étape de phosphorylation : La phosphorylation initiale de la gemcitabine en gemcitabine monophosphate (dFdCMP) est catalysée par la désoxycytidine kinase (dCK). La dCK est une enzyme clé dans l'activation de la gemcitabine et son activité peut être régulée par divers facteurs, notamment la disponibilité de substrats et la présence d'inhibiteurs.
Phosphorylation ultérieure : le dFdCMP est ensuite phosphorylé en gemcitabine diphosphate (dFdCDP) par des nucléoside monophosphate kinases, puis en forme triphosphate active, gemcitabine triphosphate (dFdCTP), par des nucléoside diphosphate kinases. Le dFdCTP est le métabolite le plus biologiquement actif et est responsable de la majorité des effets cytotoxiques de la gemcitabine.
► ADN - Mécanismes liés
Terminaison de chaîne masquée : dFdCTP peut être incorporé dans l'ADN lors de la réplication de l'ADN par les ADN polymérases. Une fois incorporé, un nucléotide supplémentaire peut être ajouté au brin d’ADN en croissance. Cependant, la présence des deux atomes de fluor sur le cycle désoxyribose de la gemcitabine provoque un changement conformationnel dans la structure de l'ADN. Ce changement rend difficile pour l’ADN polymérase de continuer à ajouter des nucléotides, mettant ainsi fin à la synthèse de l’ADN. La gemcitabine incorporée est « masquée » dans l’ADN, le protégeant de l’excision immédiate par les enzymes de réparation de l’ADN, ce qui permet à l’effet cytotoxique de persister.
Inhibition de la ribonucléotide réductase : le dFdCDP joue également un rôle crucial dans le mécanisme d'action de la gemcitabine. Il inhibe la ribonucléotide réductase, une enzyme qui convertit les ribonucléotides en désoxyribonucléotides. Les désoxyribonucléotides sont des éléments constitutifs essentiels à la synthèse de l'ADN. En inhibant la ribonucléotide réductase, le dFdCDP réduit le pool de désoxyribonucléotides disponibles, limitant ainsi la synthèse de l'ADN dans les cellules néoplasmiques. Ce double mécanisme d'action, ciblant directement la synthèse de l'ADN et l'apport de désoxyribonucléotides, fait de la gemcitabine un médicament anti-néoplasmique - très efficace.
Cliniquement, la gemcitabine présente un spectre antitumoral distinct de celui de la cytarabine, démontrant son efficacité contre diverses tumeurs solides. Il est administré par injection intraveineuse et est utilisé comme médicament anticancéreux métabolique. Les indications approuvées incluent son utilisation dans le traitement des néoplasmes, en particulier pour les néoplasmes pulmonaires non à petites cellules, les néoplasmes pancréatiques, les néoplasmes du sein et les néoplasmes de la vessie, entre autres. Il inhibe la synthèse et la réparation de l’ADN, conduisant finalement à l’autophagie et à l’apoptose des cellules cancéreuses.
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Il est indiqué pour le traitement de plusieurs types de néoplasmes, notamment :
- Tumeur pancréatique : couramment utilisé comme traitement de première-ou de deuxième-intention pour le cancer du pancréas avancé ou métastatique, seul ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques.
- Tumeur pulmonaire non-à petites cellules (NSCLC) : il s'agit d'une option de traitement efficace pour le CPNPC localement avancé ou métastatique, soit en monothérapie, soit en association.
- Tumeur du sein : en association avec d'autres médicaments comme le paclitaxel, il est utilisé dans le traitement du cancer du sein récurrent ou métastatique.
- Tumeur de la vessie : son utilisation a été approuvée dans certains contextes de cancer de la vessie, offrant ainsi une option de traitement alternative aux patients.
- Autres tumeurs solides : a également montré son efficacité dans le traitement du néoplasme de l'ovaire, du néoplasme du col utérin et du néoplasme de la prostate, entre autres, bien que son utilisation dans ces indications puisse être plus limitée ou expérimentale.
Il est souvent administré en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques pour améliorer l’efficacité et gérer les effets secondaires. Certains schémas thérapeutiques combinés courants comprennent :
- + Cisplatine : Utilisé dans le traitement du CPNPC, du néoplasme pancréatique et d'autres tumeurs solides.
- + Paclitaxel : Une combinaison populaire pour le néoplasme métastatique du sein.
- + Carboplatine : Un régime alternatif pour le CPNPC et autres néoplasmes.
- + Fluorouracile (5-FU) : Utilisé dans certains protocoles de traitement des néoplasies pancréatiques et rénales.
Il est administré par voie intraveineuse, avec une posologie et un schéma d'administration spécifiques adaptés à l'état du patient et au schéma thérapeutique prévu. Les schémas posologiques courants comprennent des administrations hebdomadaires pendant 3 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos, ou des administrations bihebdomadaires en fonction de la thérapie combinée et de la tolérance du patient.
Le mécanisme d'action implique son incorporation dans l'ADN, principalement pendant la phase S-du cycle cellulaire, conduisant à l'inhibition de la synthèse et de la réparation de l'ADN. De plus, il inhibe la ribonucléotide réductase, entraînant une diminution des niveaux de désoxynucléotide triphosphates (dNTP) dans la cellule, altérant encore davantage la synthèse de l'ADN. Ces effets conduisent finalement à la mort cellulaire par apoptose et autophagie.
Bien qu’il s’agisse d’un agent anticancéreux efficace, il est associé à plusieurs effets secondaires dont les patients et les prestataires de soins de santé doivent être conscients. Ceux-ci incluent, sans toutefois s'y limiter :
Suppression de la moelle osseuse : peut provoquer une anémie, une neutropénie et une thrombocytopénie, nécessitant une surveillance sanguine régulière.
Toxicité gastro-intestinale : les nausées, les vomissements et la diarrhée sont fréquents et souvent gérables grâce à des soins de soutien.
Insuffisance hépatique et rénale : les patients présentant-un dysfonctionnement hépatique ou rénal préexistant peuvent nécessiter des ajustements de dose.
Neurotoxicité : une neuropathie périphérique et de la fatigue peuvent survenir, ayant un impact sur la qualité de vie des patients.
Toxicité pulmonaire : Dans de rares cas, les patients peuvent souffrir de dyspnée ou d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë.
Pour atténuer ces effets secondaires et garantir un traitement sûr et efficace, les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement, et des ajustements de dose ou des interruptions de traitement peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance et de la réponse de chaque patient.
En conclusion, la gemcitabine est un ajout précieux à la boîte à outils de l'oncologue, offrant une option thérapeutique puissante et polyvalente pour un large éventail de tumeurs solides. Ses applications cliniques continuent d'évoluer à mesure que les chercheurs explorent de nouvelles thérapies combinées et de nouvelles indications, élargissant ainsi son rôle dans le traitement des tumeurs.
Découverte et premières recherches
Découverte
Synthétisé et développé pour la première fois par Eli Lilly and Company, une société pharmaceutique basée aux États-Unis. L’année exacte de sa synthèse n’est pas précisée de manière définitive, mais elle se situe probablement à la fin des années 1980 ou au début des années 1990.
Mécanisme d'action
Les premières recherches ont révélé qu'il inhibe la synthèse de l'ADN en perturbant le processus de réplication cellulaire. Il s'agit d'un agent spécifique du cycle cellulaire-qui agit principalement pendant la phase S (synthèse) du cycle cellulaire.
Essais cliniques
Essais de phase I
Des essais cliniques ont commencé à évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique chez l'homme. Ces premiers essais ont permis de déterminer le schéma posologique approprié et d'identifier les effets secondaires potentiels.
Essais de phase II et III
Après des essais réussis de phase I, des essais plus vastes de phases II et III ont été menés pour évaluer l'efficacité du traitement dans divers types de néoplasmes. Ces essais ont démontré l'efficacité du médicament dans le traitement du néoplasme pulmonaire non à petites cellules, du néoplasme pancréatique et d'autres tumeurs solides.
Approbation réglementaire
Première approbation
Approuvé pour la première fois en Suède, aux Pays-Bas, en Finlande et en Afrique du Sud en 1995.
Approbation aux États-Unis
Aux États-Unis, il a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en 1996 sous la marque Gemzar®.
Approbation dans d'autres pays
Des approbations ultérieures ont suivi dans d'autres pays, notamment au Japon en 1999 et en Chine en 1999.
Recherche en cours
Nouvelles formulations et systèmes de distribution
Les chercheurs continuent d'explorer de nouvelles formulations et systèmes d'administration, tels que les systèmes d'administration à base de nanoparticules-, afin d'améliorer sa biodisponibilité et de réduire les effets secondaires.
Nouvelles indications
Des études sont en cours pour évaluer son potentiel dans le traitement d'autres types de néoplasmes et en association avec de nouveaux agents thérapeutiques.
Collaboration et partenariats
- Sociétés pharmaceutiques : Eli Lilly and Company continue d'être le principal développeur et fabricant, mais des collaborations et des partenariats avec d'autres sociétés pharmaceutiques ont également contribué à son développement et à sa commercialisation.
- Institutions universitaires : Les instituts de recherche et les universités ont également joué un rôle dans l’avancement de la compréhension de son mécanisme d’action et dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques utilisant ce médicament.
La gemcitabine s'est imposée comme un acteur clé de la chimiothérapie des néoplasmes, avec un large éventail d'applications cliniques dans le traitement de diverses tumeurs solides. Son mécanisme d'action unique, son profil d'effets secondaires relativement gérables et son potentiel de combinaison avec d'autres thérapies en font un médicament précieux dans l'arsenal de l'oncologue. Les recherches en cours sur les thérapies combinées, les systèmes d'administration de médicaments et l'identification de biomarqueurs sont très prometteuses pour améliorer encore l'efficacité de la gemcitabine et améliorer la qualité de vie et la survie des patients atteints de tumeurs.
À mesure que notre compréhension de la biologie et de la pharmacologie des tumeurs continue de progresser, la gemcitabine restera probablement un élément important du traitement des tumeurs dans un avenir prévisible. En résumé, la gemcitabine a une riche histoire de développement qui s'étend de sa synthèse initiale et de son évaluation clinique à son utilisation généralisée dans le traitement de divers types de néoplasmes. Son efficacité et sa tolérabilité en ont fait un ajout précieux à l'arsenal des oncologues, et les recherches en cours continuent d'explorer de nouvelles façons d'améliorer son utilisation dans le traitement des néoplasmes.
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