Cyclosporine aest une poudre cristalline blanche ou légèrement jaune. Il est généralement sous une forme granulaire ou cristalline amorphe. Le poids moléculaire relatif est d'environ 1202,6 g / mol, CAS 59865-13-3, et la formule moléculaire est C62H111N11O12. Soluble dans les solvants organiques, avec une faible solubilité dans l'eau. Il a une solubilité élevée dans l'éthanol, le diméthyl sulfoxyde, l'acétate d'éthyle, le méthanol et le chlorure de méthane. La solubilité est influencée par la valeur du pH. Dans des conditions acides, sa solubilité est plus faible, tandis que dans des conditions alcalines, sa solubilité augmente. C'est un composé chiral avec une activité optique. Sa rotation spécifique est du degré +44 à +60 (basé sur 20 degrés C, longueur d'onde de 589 nm et éthanol). Il s'agit d'un composé relativement stable, mais peut se décomposer dans des conditions de lumière, de température élevée et d'oxydation. Pour maintenir sa stabilité chimique, il est nécessaire d'éviter les environnements légers et à haute température pendant le stockage. Il s'agit d'un important médicament immunosuppresseur avec une grande application clinique. Il inhibe le système immunitaire et est utilisé pour prévenir le rejet de la transplantation d'organes, le traitement des maladies auto-immunes et d'autres fins médicales.
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Formule chimique |
C62H111N11O12 |
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Masse exacte |
1202 |
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Poids moléculaire |
1203 |
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m/z |
1202 (100.0%), 1203 (67.1%), 1204 (22.1%), 1203 (4.1%), 1205 (4.0%), 1204 (2.7%), 1204 (2.5%), 1205 (1.7%), 1203 (1.3%) |
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Analyse élémentaire |
C, 61.92; H, 9.30; N, 12.81; O, 15.96 |
Cyclosporine aest un médicament immunosuppresseur important et a une large application clinique. Il inhibe le système immunitaire et est utilisé pour prévenir le rejet de la transplantation d'organes, le traitement des maladies auto-immunes et d'autres fins médicales.
1. Rejet de transplantation d'organe: Il est l'un des médicaments immunosuppresseurs les plus couramment utilisés et est largement utilisé pour prévenir et traiter le rejet après la transplantation d'organe. Il réduit les attaques du système immunitaire en inhibant l'activité des lymphocytes T et en interférant avec la signalisation des cellules immunitaires, améliorant ainsi le taux de survie des organes.
2. Traitement des maladies auto-immunes: Il est également utilisé pour traiter une variété de maladies auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux, les psoriasis, etc.
3. Traitement des maladies cutanées: Il a montré une efficacité significative dans le traitement de certaines maladies de la peau graves. Par exemple, il est utilisé pour traiter le psoriasis, l'eczéma obstiné, la pustulose, etc. Il améliore les symptômes de la peau en inhibant l'activité du système immunitaire, en réduisant l'inflammation et une prolifération anormale des cellules immunitaires.
4. Traitement des maladies ophtalmiques: il a également des applications importantes dans le domaine de l'ophtalmologie. Il est utilisé pour traiter les maladies inflammatoires oculaires telles que le syndrome de la sécheresse oculaire. Il peut atténuer la réponse inflammatoire des tissus oculaires, favoriser la sécrétion de déchirure et améliorer l'humidité de la surface des yeux.
5. Traitement des maladies rénales: il présente également certaines applications dans le traitement des maladies rénales. Il est utilisé pour traiter les maladies rénales liées à l'immunité telles que la glomérulonéphrite primaire et la néphropathie IgA. Il peut atténuer la réponse inflammatoire rénale et inhiber les attaques du système immunitaire contre les reins, ralentissant ainsi la progression de la maladie.
6. Autres utilisations: En plus des principales applications ci-dessus, il a également été étudié pour traiter d'autres maladies, telles que la maladie de Behcet, la sclérose systémique, la fibrose pulmonaire, etc.
Il convient de noter qu'il s'agit d'un puissant médicament immunosuppresseur, qui nécessite un contrôle strict de la dose et de la surveillance de l'état immunitaire des patients. Il peut provoquer une série d'effets secondaires, tels que la dysfonction rénale, l'hypertension, la dysfonction hépatique, un risque accru d'infection, etc.Cyclosporine a, il doit être effectué sous la direction d'un médecin clinique et régulièrement testé et surveillé.
La synthèse totale de celui-ci peut être retracée à 1982, lorsque KC Nicolaou et al. a d'abord signalé sa voie de synthèse totale. Cette synthèse implique plus de 60 étapes chimiques et nécessite des dizaines d'intermédiaires à terminer. J'introduirai brièvement quelques stratégies de synthèse clés. La synthèse totale comprend principalement les étapes suivantes:
Activation de la liaison:
Cette méthode utilise des réactifs tels que le chlorure de sulfuryle ou le bromure de cuivre (I) pour lier la coenzyme A avec le mercaptopropionate pour former le mercapto propionyl-CoA.
Préparation de dérivés de proline spécifiques:
Mercapto propionyl-CoA est converti en dérivés de proline spécifiques à travers une série de réactions de conversion, telles que la substitution, l'alkylation, etc.
Réaction de cyclisation:
En utilisant l'addition de Michael, l'oxydation du réactif de Jones et d'autres réactions à la cyclize, formant la structure cyclique de la cyclosporine.
Modification de la chaîne latérale:
La chaîne latérale de la cyclosporine est modifiée par des réactions telles que la substitution et l'hydrolyse pour obtenir le produit composé cible.
Bien que ce ne soit qu'un bref aperçu, vous pouvez obtenir des informations plus détaillées en consultant la littérature pertinente. Veuillez noter que la synthèse deCyclosporine aest une tâche complexe et difficile qui doit être effectuée dans des conditions de laboratoire professionnel et exploitée par des chimistes synthétiques ou des chercheurs professionnels.
Cyclosporine a(La ciclosporine A) est un composé peptidique cyclique naturel. Sa formule moléculaire est C62H111N11O12, et son poids moléculaire relatif est d'environ 1202,61 g / mol.
La structure moléculaire de celui-ci a un squelette peptidique cyclique complexe et contient plusieurs résidus d'acides aminés (D-ALA, D-LEU, GLY, D-MELEU, D-VAL, L-VAL, L-THR, L-ALA, L-HYP, L-LEU) et non-protéine acide aminé n-méthylacrylamide (N-meala).
La structure du produit détermine son activité biologique dans le système immunitaire. Il inhibe l'activation des lymphocytes T en se liant aux protéines dans les cellules immunitaires, exerçant ainsi un effet immunosuppresseur. En raison de ses propriétés immunosuppressives et anti-inflammatoires, il est largement utilisé dans le traitement immunosuppresseur après la transplantation d'organes, le traitement des maladies auto-immunes et le traitement de certaines maladies cutanées inflammatoires.
Le nom de la ciclosporine A fait référence à sa structure moléculaire et à sa source:
Le terme «cyclosporine» fait référence à un type de peptide cyclique qui appartient à cette classe de composés. Les peptides cycliques sont des structures circulaires formées par des résidus d'acides aminés, généralement connectés par des liaisons peptidiques entre les groupes amino et carboxyle. Et «A» représente le premier membre découvert de ce type de composé.
Le nom spécifique "cyclosporine" consiste à le distinguer des autres dérivés de la ciclosporine, tels que la cyclosporine B, la cyclosporine C, etc. Ces dérivés ont des différences structurelles, mais elles ont toutes des propriétés pharmacologiques similaires au produit.
Il a d'abord été isolé d'un champignon (Tolypocladium inflatum). C'est un produit naturel. Par conséquent, la «cyclosporine» implique également sa source naturelle.
Dans l'ensemble, le nom «il» reflète la structure des peptides cycliques, l'identité et l'origine naturelle du composé. Cette méthode de dénomination est courante dans le domaine de la chimie et vise à fournir des informations sur la structure et les caractéristiques des composés.
Le mécanisme de base et la valeur clinique jettent les bases du développement
La cyclosporine A (CSA), en tant qu'immunosuppresseur de polypeptide cyclique naturel, forme un complexe avec une protéine de liaison à la cyclosporine intracellulaire (CYP) pour inhiber spécifiquement l'activité de la calcineurine, bloquant les voies de signalisation clés (telles que la déphosphorylation NFAT) pour l'activation des cellules T. Il en résulte l'inhibition de la transcription des cytokines (comme l'IL-2) et atteint une immunosuppression précise. Ce mécanisme en fait un "médicament marquant" dans le domaine de la transplantation d'organes, augmentant considérablement le taux de survie d'un an d'organes tels que les reins, les foies et les cœurs à plus de 80%, tout en réduisant l'incidence du rejet aigu à moins de 20%. Son inhibition sélective des cellules T auxiliaires (TH) sans affecter l'inhibition des cellules T (TS) réduit le risque de suppression de la moelle osseuse associée aux immunosuppresseurs traditionnels, et son avantage de sécurité clinique est important.
Expansion continue des domaines d'application clinique actuels
Transplantation d'organes:En tant que médicament anti-rejet de première ligne, le CSA est indispensable dans la transplantation d'organes solides. La demande mondiale de transplantation d'organes augmente d'environ 5% par an, et le CSA réduit encore les effets secondaires tels que la néphrotoxicité par l'optimisation des formes posologiques (telles que les préparations de microémulsion) et les régimes de médicaments combinés (tels que la combinaison avec le mycophénolate mofetil), consolidant ainsi sa position de marché.
Maladies auto-immunes:Dans des maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux systémique (LED), CSA démontre une efficacité unique en régulant l'équilibre Th1 / Th2 et en inhibant l'activation des cellules B. Par exemple, dans le traitement du LED, l'ASC peut réduire la protéinurie de plus de 50% et reste efficace pour les patients intolérants aux médicaments traditionnels.
Champ de dermatologie:Le CSA est le médicament de traitement de première ligne pour le psoriasis sévère (comme les types pustules érythrodermiques et généralisés), et à une dose de 2,5 à 5 mg / kg / j, il peut contrôler la condition en 2 à 4 semaines, et lorsqu'il est combiné avec des biologiques (comme les inhibiteurs du TNF), il peut réduire le taux de récidive.
Potentiel révolutionnaire dans les zones d'application émergentes
Médecine reproductive
Le CSA restaure le biais immunitaire de type Th2 à l'interface maternelle-fœtale et induit la prolifération des cellules T régulatrices (Treg), fournissant de nouvelles stratégies de traitement pour une fausse couche récurrente. Les essais cliniques montrent que l'ASC peut augmenter le taux de natalité vivant des patients avec une fausse couche récurrente inexpliquée de 30% à 60%.
Protection cardiovasculaire
Dans les modèles de lésion d'ischémie-reperfusion myocardique, l'ASC inhibe l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (MPTP), réduisant la zone d'infarctus du myocarde de 40%. Il peut être développé comme un médicament auxiliaire pour la chirurgie cardiaque à l'avenir.
Régulation immunitaire tumorale
Le CSA améliore la sensibilité à la chimiothérapie en inhibant la fonction de Treg et montre un effet anti-tumoral synergique dans des tumeurs solides telles que le cancer de la prostate et le mélanome, offrant de nouvelles options pour les patients présentant une résistance à la thérapie immunitaire.
Directions futures motivées par l'innovation technologique
Développement de formulation de nouveaux médicaments
La technologie des nanocristaux augmente la biodisponibilité de l'ASC à 2-3 fois celle des formulations traditionnelles et réduit la fréquence de l'administration (de deux fois par jour à une fois par semaine), améliorant la conformité des patients.
Médicaments optimisés structurels
Les dérivés non immunosuppressifs (tels que le NIM811) développés sur la base du cadre CSA conservent l'effet inhibiteur du MPTP tout en éliminant l'immunotoxicité et ont entré des essais cliniques de phase II pour la protection des myocardiques.
Thérapie combinée innovante
La thérapie combinée de la CSA avec de nouveaux agents immunomodulatrices tels que les inhibiteurs de JAK et les anticorps PD-1 devrait être explorée, qui devrait percer le goulot d'étranglement de l'efficacité unique.
Défis et contre-mesures
Gestion de la toxicité à long terme
Grâce à la surveillance de la concentration dans le sang (TDM) et aux schémas posologiques individualisés, l'incidence de la néphrotoxicité peut être réduite de 30% à inférieure à 10%.
Problèmes de résistance aux médicaments
Développer des inhibiteurs de la voie de signalisation non immunosuppresseurs dépendants du calcium (tels que les inhibiteurs mTOR) comme alternatives.
Contrôle des coûts
Le lancement de médicaments biosimilaires a réduit le prix de l'ASC de 60%, élargissant considérablement son accessibilité dans les pays en développement.
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