Cyclophosphamide monohydrate de poudre, Formule moléculaire: C7H17CL2N2O3P, poids moléculaire: environ 279,1 g / mol, CAS 6055 - 19-2. Existe sous la forme de solides cristallins incolores ou blancs. Son aspect est généralement en poudre ou en forme cristalline. Solubilité modérée dans l'eau. À température ambiante, environ 50 à 100 grammes de cyclophosphamide monohydraté peuvent être dissous pour 100 millilitres d'eau. De plus, il peut également être dissous dans l'éthanol, l'éther, le dichlorométhane et d'autres solvants organiques. Relativement stable dans des conditions sèches, sombres et à basse température. Cependant, il est sensible à la lumière, à la chaleur et à l'humidité, il doit donc être stocké dans des récipients scellés et éviter une exposition prolongée à des températures légères ou élevées. Il s'agit d'un composé électrophile qui peut être hydrolysé en cyclophosphamide 4-hydroxy et malondialdéhyde. Il s'agit d'un composé instable qui est métabolisé dans le corps et converti en sa forme active, exerçant ainsi une activité anti-tumorale. Il s'agit d'un important composé de moutarde d'azote, couramment utilisé dans le traitement du cancer.
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Formule chimique |
C7H15CL2N2O2P |
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Masse exacte |
260 |
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Poids moléculaire |
261 |
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m/z |
260 (100.0%), 262 (63.9%), 264 (10.2%), 261 (7.6%), 263 (4.8%) |
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Analyse élémentaire |
C, 32,20; H, 5,79; Cl, 27.16; N, 10,73; O, 12.26; P, 11.86 |
La structure moléculaire du cyclophosphamide monohydraté se compose des principales parties suivantes:
Groupe de cyclophosphamide:
Le cyclophosphamide est un composé contenant un groupe de cyclophosphamide, qui est formé en connectant un anneau contenant du phosphore et de l'azote avec un groupe carbonyle (C=O). Le groupe de cyclophosphamide endows le cyclophosphamide avec des activités anti- et des activités immunosuppressives.
Anneau d'oxazole:
L'anneau du groupe de cyclophosphamide dans le cyclophosphamide est également lié à un cycle d'oxazole. Le cycle d'oxazole est composé de carbone, d'azote et d'atomes d'oxygène, qui, avec le groupe de cyclophosphamide, forme la structure centrale du cyclophosphamide.
Monohydrate:
Le cyclophosphamide monohydraté est un monohydrate, indiquant qu'il se lie à une molécule d'eau (H2O). Cette molécule d'eau interagit généralement avec des groupes fonctionnels dans la molécule de cyclophosphamide sous forme de liaisons hydrogène.
La structure moléculaire du cyclophosphamide monohydraté peut être déterminée par diverses méthodes expérimentales et analytiques, telles que la diffraction X -, la résonance magnétique nucléaire et la spectrométrie de masse. Ces méthodes peuvent fournir des informations sur la position relative des atomes dans les molécules et le mode de connexion des groupes fonctionnels, révélant ainsi la structure moléculaire du cyclophosphamide monohydraté.
Cyclophosphamide monohydrate de poudre(CTX), en tant que médicament de chimiothérapie alkylante classique, est devenu un médicament central indispensable dans les domaines du traitement tumoral, de la suppression immunitaire et de la transplantation d'organes en raison de sa conception unique "latente" (agissant après l'activation métabolique dans le corps) depuis son émergence dans les années 1950.
1. Médicaments de base pour les tumeurs malignes hématologiques
Il s'agit d'un premier médicament de chimiothérapie - pour le lymphome malin (y compris le lymphome hodgkinien et le lymphome non hodgkinien), souvent combiné avec la doxorubicine, la vincristine et la prednisone pour former un régime CHOP, avec un taux de cure de 60% - 70%. Dans le traitement de la leucémie, il a des effets thérapeutiques significatifs sur la leucémie lymphocytaire aiguë (tous) et la leucémie lymphocytaire chronique (LLC) en induisant un arrêt du cycle cellulaire (phase G1 / S) et des dommages à la réticulation de l'ADN. Les données cliniques montrent que l'ajout de cyclophosphamide à la thérapie d'induction pour tous les patients augmente le taux de rémission complet de 70% à 85% et réduit le taux de récidive de 30%. De plus, le cyclophosphamide est un médicament Cornerstone pour le myélome multiple (MM), et sa combinaison avec le bortézomib et la dexaméthasone (régime VCD) peut prolonger la survie médiane à plus de 5 ans.
2.
Dans le domaine des tumeurs solides, il est souvent combiné avec d'autres médicaments pour former un régime de chimiothérapie combiné. Par exemple:
Cancer du sein: le schéma CAF est composé de doxorubicine et de fluorouracile. La chimiothérapie adjuvante postopératoire peut augmenter le taux de survie à 5 ans de 50% à 70%.
Cancer de l'ovaire: La combinaison avec le paclitaxel (régime TC) est le premier traitement standard - pour le cancer avancé de l'ovaire, avec un taux de réponse objectif de 75% et une survie sans progression médiane prolongée à 18 mois.
Cancer du poumon à petites cellules: lorsqu'il est combiné avec l'étoposide et le cisplatine dans un régime EP, la survie médiane d'un cancer du poumon à petites cellules à stade étendu est prolongée de 8 mois à 12 mois.
Sarcome des tissus mous: La combinaison avec la doxorubicine (régime d'IA) augmente le taux de survie à 5 ans à 60% pour le sarcome et le rhabdomyosarcome d'Ewing.
3. Application précise de types de tumeurs spéciaux
A des effets thérapeutiques uniques sur certaines tumeurs spéciales:
Tumeurs testiculaires: En tant que composants centraux du régime BEP (bléomycine, étoposide, cyclophosphamide), le taux de guérison des tumeurs précoces des cellules germinales testiculaires dépasse 95%.
Neuroblastome: La combinaison de topotécan et de cisplatine (régime TC) a augmenté le taux de survie 3 - de 3- du neuroblastome à haut risque de 30% à 55%.
Retinoblastome: En combinaison avec la chimiothérapie intraveineuse et la chimiothérapie d'intervention de l'artère ophtalmique (IAC), il peut pénétrer la barrière rétinienne sanguine, augmentant le taux de protection des yeux de 40% à 70%.
Thérapie immunosuppressive: un outil puissant pour réguler les maladies auto-immunes
1. Traitements classiques pour les maladies auto-immunes
En inhibant la prolifération des lymphocytes T et la production d'anticorps, il est devenu le traitement standard pour diverses maladies auto-immunes:
Le lupus érythémateux systémique (LED): pour les patients atteints de néphrite sévère de lupus (type IV), une thérapie par impulsion intraveineuse mensuelle (0,5-1g / m ²) peut réduire le risque de détérioration de la fonction rénale de 50% et augmenter le taux de survie à 5 ans de 60% à 85%.
Parthrite rhumatoïde (RA): Pour la PR réfractaire inefficace avec les ARM traditionnels, la combinaison de méthotrexate peut augmenter le taux de rémission ACR50 de 20% à 45%.
Vasculite: La thérapie d'induction standard pour la vascularite associée à l'ANCA (cyclophosphamide + corticostéroïdes) peut atteindre un taux de rémission de la maladie de 80% et une réduction de 40% du taux de récidive.
2. Prévention des réactions de rejet de transplantation d'organes
En inhibant l'activation des lymphocytes T, le risque de rejet aigu après transplantation d'organe peut être réduit. Dans la transplantation rénale, un régime triple immunosuppresseur composé d'un inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus) et d'un anti-métabolite (mycophénolate mofetil) peut augmenter le taux de survie - de 75% à 90%. De plus, il peut également être utilisé pour le traitement pré - avant la transplantation de la moelle osseuse, en effacistant les cellules immunitaires de l'hôte et en réduisant l'incidence de la greffe - par rapport à la maladie hôte - (GVHD).
3. Traitement local des maladies immunitaires de la peau
Les gouttes oculaires du cyclophosphamide sont utilisées pour le traitement des ulcères cornéens érosifs après transplantation cornéenne. En inhibant la réponse immunitaire locale, le taux de guérison cornéen est passé de 30% à 70% et le temps de survie de la greffe est étendu à plus de 2 ans.
Extension des applications dans des scénarios cliniques spéciaux
1. Traitement des maladies hématologiques
Le purpura thrombocytopénique idiopathique (ITP): Pour les patients ITP résistants aux glucocorticoïdes ou qui ont rechuté, le cyclophosphamide oral (1 - 2 mg / kg / j) peut restaurer le nombre de plaquettes à normale avec un taux de 60% et un taux de remission à long terme de 30%.
Anémie aplasique: combinée avec un traitement immunosuppresseur anti-thymocytaire (ATG), le taux de survie à 5 ans de l'anémie aplasique sévère peut être augmenté de 50% à 70%.
2. Régulation immunitaire des maladies infectieuses
Dans les infections sévères avec une suractivation immunitaire (comme la septicémie et la covide - 19), le cyclophosphamide à faible dose (0,5 g / m ²) peut réduire l'incidence du syndrome de dysfonctionnement d'organes multiples (mods) en inhibant une réponse inflammatoire excessive. Des études cliniques ont montré qu'elle peut réduire le taux de mortalité de 28 jours des patients atteints de septicémie de 40% à 28%.
3. Traitement exploratoire pour les maladies rares
Sclérodermie: pour progresser rapidement la sclérodermie cutanée diffuse,Cyclophosphamide monohydrate de poudreLa thérapie par le pouls intraveineuse peut améliorer le score de sclérose cutanée de 30% et réduire le risque de progression de la maladie pulmonaire interstitielle de 40%.
Pemphigus vulgaris: Un traitement combiné avec des glucocorticoïdes peut réduire la dose de stéroïdes de 50% de 35%.
Interactions médicamenteuses et stratégies de thérapie combinée
1. L'effet synergique de l'amélioration de l'efficacité de la chimiothérapie
La combinaison avec la doxorubicine peut améliorer l'activation auto-métabolique en régulant à la hausse l'expression de l'enzyme du cytochrome P450 (CYP2B6), résultant en une augmentation de pli 2 - de la concentration de la moutarde d'azote phosphoramide dans les cellules tumorales et une augmentation de 40% de l'anti-{7}}} l'effet tumoral. De plus, la combinaison avec le paclitaxel peut augmenter la sensibilité des cellules cancéreuses ovariennes au paclitaxel en inhibant l'expression de la glycoprotéine P et en réduisant l'efflux de paclitaxel par les cellules tumorales.
2. Régulation synergique de la suppression immunitaire
Dans la transplantation d'organes, la combinaison avec le mofetil mycophénolate peut inhiber l'activation des cellules T à travers différents mécanismes: il agit principalement au stade précoce de la prolifération des cellules T, tandis que le mofetil mycophénolate inhibe la synthèse de la purine. La synergie des deux réduit l'incidence du rejet aigu de 25% à 10%.
3. Interactions dans le métabolisme des médicaments
Le cyclophosphamide est un substrat de CYP3A4, et lorsqu'il est combiné avec la rifampicine (inducteur du CYP3A4), il peut réduire la concentration sanguine de cyclophosphamide de 50% et affaiblir son effet thérapeutique; L'utilisation combinée avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) peut augmenter la concentration de médicament dans le sang par 2 fois et augmenter le risque de toxicité. Par conséquent, une surveillance étroite de la concentration de médicaments dans le sang est nécessaire lors de l'utilisation d'un traitement combiné.
La synthèse du monohydrate de cyclophosphamide implique généralement trois étapes principales: l'introduction de l'anneau d'oxazole, de la réaction d'amidation et de la réaction d'hydratation. Ce qui suit est une description des étapes spécifiques:
En présence de procaïne d'oxazole (proca ï n oxazole), un cycle d'oxazole a été introduit dans le composé 2 - chloroéthyl sulfonamide. Premièrement, 2 - chloroéthyl sulfonamide et oxazol procaïne subissent une réaction de substitution SN2 pour générer n - (2-chloroéthyl sulfonyl) - n '- (4-oxazolyl) hydrazine. Par la suite, après réaction de déprotection, le produit a été obtenu après l'introduction de l'anneau d'oxazole.
Dans le produit obtenu dans la première étape, n - (2 - chloroéthylsulfinyl) - n '- (4-oxazolyl) L'oxamide est formé par amidation avec des dérivés d'acide sulfinique. Cette réaction utilise généralement du N-méthylformamide (DMF) comme solvant, et des dérivés d'acide sulfinique et des catalyseurs de base, tels que la triéthylamine, sont ajoutés. Après la réaction, le produit est obtenu par extraction et purification de cristallisation.
Le produit après amidation réagit avec l'eau pour former du cyclophosphamide monohydraté. Dans cette réaction, le produit est dissous dans l'eau et subit une hydrolyse pour former une substance cristalline avec une molécule d'eau.
Il convient de noter que les réactifs et les conditions utilisés dans le processus de synthèse deCyclophosphamide monohydrate de poudrebesoin d'être strictement contrôlé pour assurer la pureté et le rendement du produit. De plus, pendant le processus de synthèse, plusieurs étapes de cristallisation et de purification sont nécessaires pour obtenir un monohydrate de cyclophosphamide de pureté élevé -.
Pour résumer, la synthèse du monohydrate de cyclophosphamide comprend l'introduction de l'anneau d'oxazole, de la réaction d'amidation, de la réaction d'hydratation et d'autres étapes engagées. Grâce à ces étapes, la substance de départ peut être convertie en produit cible, entraînant un monohydrate de cyclophosphamide. Cependant, en raison de la complexité de la méthode de synthèse, le processus de synthèse du monohydrate de cyclophosphamide nécessite un contrôle strict des conditions de réaction et du processus de purification pour assurer la qualité et la pureté du produit.
Point de fusion:
Le point de fusion du cyclophosphamide monohydraté est d'environ 48-52 degrés Celsius. Cela signifie que dans cette plage de températures, il passera du solide au liquide.
Poids moléculaire:
Le poids moléculaire du cyclophosphamide monohydraté est d'environ 279,1 g / mol. Le poids moléculaire fait référence à la masse totale des atomes dans une molécule.
Densité:
La densité du cyclophosphamide monohydraté est d'environ 1,27 g / cm ³. Cette valeur représente la masse par unité de volume.
Indice de réfraction:
L'indice de réfraction du cyclophosphamide monohydraté est de 1,572. L'indice de réfraction est une mesure du degré auquel la lumière s'écarte lors du passage d'une interface de matériau.
Valeur de pH:
La valeur du pH d'une solution monohydrate de cyclophosphamide est généralement dans la plage neutre (environ 7), mais elle dépend de la concentration de la solution et des conditions de préparation.
Nature:
Le cyclophosphamide monohydraté est un composé électrophile qui peut être hydrolysé à 4 - Hydroxy cyclophosphamide et malondialdéhyde. Il s'agit d'un composé instable qui est métabolisé dans le corps et converti en sa forme active, exerçant ainsi une activité anti-tumorale.
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