Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. est l’un des fabricants et fournisseurs de poudre d’enclomifène les plus expérimentés en Chine. Bienvenue dans la vente en gros de poudre d'enclomifène de haute qualité en vrac ici dans notre usine. Un bon service et un prix raisonnable sont disponibles.
Poudre d'enclomifène, numéro CAS : 15690-57-0, formule moléculaire : C26H28ClNO, poudre cristalline blanche à blanc cassé, inodore et insipide. Facile à dissoudre dans le chloroforme, légèrement soluble dans l'éthanol, presque insoluble dans l'eau, stable à température et pression ambiantes, doit être stocké à l'abri de la lumière, scellé et tenu à l'écart des oxydants forts, des acides forts et des bases fortes. Peut se lier aux récepteurs d'œstrogènes, empêcher l'estradiol endogène de se lier à ses récepteurs, inhiber indirectement la synthèse et la libération de GnRH dans l'hypothalamus, régulant ainsi à la baisse la sécrétion de FSH et de LH dans l'hypophyse, réduisant la production d'androgènes ovariens et abaissant les niveaux d'œstrogènes. C'est l'isomère trans du modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes, le clomifène, qui est anti-œstrogénique (AE). Il est principalement utilisé pour traiter l'infertilité féminine causée par l'anovulation, l'insuffisance lutéale, l'infertilité masculine causée par l'oligospermie, etc. Il peut également être utilisé pour traiter l'infertilité causée par de faibles niveaux d'œstrogènes chez les femmes ménopausées. Cependant, il convient de noter que ce produit est uniquement destiné à la recherche scientifique !
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Poudre d'enclomifène, en tant que modulateur non stéroïdien des récepteurs des œstrogènes, appartient à la classe des composés du tristyrène. Sa forme de poudre est largement utilisée dans la recherche pharmaceutique et le traitement clinique en raison de sa facilité de stockage, de transport et de traitement de formulation.
1. Traitement de l'infertilité anovulatoire
L'enclomifène se lie de manière compétitive aux récepteurs hypothalamiques des œstrogènes, bloquant la rétroaction négative des œstrogènes endogènes et favorisant la sécrétion de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de l'hormone lutéinisante (LH) dans l'hypophyse antérieure, stimulant ainsi le développement des follicules ovariens et l'ovulation. Des études cliniques ont montré qu'environ 70 à 80 % des femmes reprendront leur ovulation après avoir utilisé l'enrofloxacine, et que 30 à 40 % d'entre elles obtiendront une grossesse réussie. Son utilisation typique est l'administration orale à partir du 5ème jour du cycle menstruel, 50 mg par jour pendant 5 jours consécutifs ; Si l'ovulation n'a pas eu lieu, la dose peut être progressivement augmentée jusqu'à 100 mg ou 150 mg par jour, mais la dose maximale pour un traitement unique ne doit pas dépasser 150 mg.
Dans les technologies de procréation assistée telles que le transfert d'embryons par fécondation in vitro (FIV-ET), l'enrofloxacine peut induire le développement synchrone de plusieurs follicules, améliorer la qualité et la quantité des ovules et ainsi augmenter les chances de grossesse. Son mécanisme d'action est similaire à l'induction naturelle de l'ovulation, mais une surveillance stricte du développement folliculaire est nécessaire pour éviter l'apparition du syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO).
3. Traiter l'insuffisance lutéale
Une fonction lutéale insuffisante peut entraîner des troubles menstruels, des fausses couches à répétition et d'autres problèmes.Poudre d'enclomifènepeut indirectement améliorer la fonction lutéale, améliorer la réceptivité de l'endomètre et fournir un environnement favorable à l'implantation d'embryons en favorisant le développement folliculaire et l'ovulation. La posologie clinique couramment utilisée est de 25 à 75 mg par jour, administrée par voie orale et ajustée en fonction des réactions individuelles.
4. Réguler le cycle menstruel
Pour les femmes ayant des cycles menstruels irréguliers, l'enrofloxacine peut réguler la sécrétion d'œstrogène et de progestérone en affectant la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien, rétablissant ainsi un cycle menstruel normal. Son utilisation consiste à le prendre par voie orale à une heure fixe chaque jour, en continu pendant plusieurs jours à plusieurs semaines, et le traitement spécifique doit être formulé en fonction de l'état du patient.
1. Traitement de l'hypogonadisme masculin
L'enclomifène peut stimuler la sécrétion de gonadotrophines dans l'hypophyse antérieure, favorisant ainsi la sécrétion de testostérone par les cellules interstitielles testiculaires et augmentant les taux de testostérone sérique masculine. Des études cliniques ont montré que l'enrofloxacine peut améliorer considérablement les niveaux de testostérone, la concentration des spermatozoïdes et la motilité chez les patients de sexe masculin souffrant d'hypogonadisme. Son efficacité est comparable à celle d’un traitement de supplémentation en testostérone exogène, mais elle évite l’inhibition potentielle de la production de spermatozoïdes provoquée par le traitement de remplacement de la testostérone.
2. Traitement de l'oligospermie masculine
Pour les patients atteints d’oligospermie, l’enrofloxacine peut favoriser la production de spermatozoïdes, améliorer la quantité et la qualité des spermatozoïdes. Son mécanisme d'action est étroitement lié à l'augmentation des niveaux de testostérone, car la testostérone est une hormone clé pour la production de spermatozoïdes. La posologie couramment utilisée dans la pratique clinique est de 25 à 50 mg par jour, administrée par voie orale, et la durée du traitement est généralement de 3 à 6 mois.
3. Détection d'un dysfonctionnement de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique chez les hommes
L'enclomifène peut être utilisé comme outil de diagnostic pour évaluer l'état fonctionnel de l'axe gonadique hypothalamo-hypophyso-gonadique masculin en observant les changements dans les taux sériques de testostérone et de gonadotrophines après le traitement. Si les niveaux de testostérone augmentent de manière significative après le traitement, cela indique une fonction hypothalamique ou hypophysaire normale ; Si la réponse est lente, il peut y avoir un fonctionnement anormal de l'axe.
Poudre d'enclomifène(numéro CAS 15690-57-0) est un modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes largement utilisé dans le traitement de l'infertilité anovulatoire féminine et de l'oligospermie masculine. Son essence chimique est un dérivé du tristyrène trans, avec une formule moléculaire de C26H28ClNO, un poids moléculaire de 405,96 et un point de fusion de 149,0 à 150,5 degrés C. Le principal défi de la synthèse de l'enrofloxacine est de contrôler le rapport et la pureté de l'isomère trans cis, car la configuration trans (enrofloxacine) a une activité pharmacologique, tandis que la configuration cis (Zhuclomifène) a une activité plus faible. Ce qui suit développe systématiquement sa méthode de synthèse sous trois aspects : la voie de synthèse classique, les étapes de réaction clés et l'optimisation du processus.
Voie de synthèse classique :-méthode en deux étapes menant à la production industrielle
La synthèse industrielle de l'enrofloxacine adopte généralement une méthode en deux -étapes de "préparation du mélange d'isomères trans cis + séparation chirale". Cette voie utilise le chlorhydrate de N, N-diéthyl-2-[4- (1,2-diphénylvinyl)phénoxy]éthylamine comme matière de départ, génère un mélange d'isomères cis trans par réaction de chloration, puis le sépare avec des réactifs chiraux pour obtenir des produits trans de haute pureté.
Mécanisme de réaction : La matière première subit une - carbochloration sous l'action du N-chlorosuccinimide (NCS), ce qui donne un mélange de produits chlorés contenant des configurations cis (Z) et trans (E). La réaction doit être refluée dans des conditions sombres pour empêcher l’isomérisation photo-induite.
Processus typique : Dissoudre 59,8 g de matière première (pureté 92 %) dans 730 ml de dichlorométhane, ajouter 20,35 g de NCS et chauffer au reflux pendant 6 heures. La surveillance HPLC a montré que la surface du pic cis représentait 24,50 % et la surface du pic trans représentait 61,26 % de la solution réactionnelle. Le post-traitement comprend un lavage alcalin (solution d'hydroxyde de sodium à 2 %), un lavage à l'eau, un lavage à l'eau salée saturée et un séchage au sulfate de sodium anhydre. Après concentration, on obtient 50,0 g de produit brut (pureté 85,76 %, rendement 78,2 %).
Optimisation des conditions de réaction :
Sélection du solvant :
Le dichlorométhane est avantageux pour la réaction de reflux à haute -température et la concentration ultérieure en raison de son faible point d'ébullition (39,6 degrés C) et de son inertie.
Dosage du réactif de chloration :
Le rapport molaire des NCS aux matières premières doit être contrôlé avec précision (environ 1,2 : 1), car des quantités excessives peuvent conduire à la formation de sous-produits (tels que des composés dichloro).
Contrôle de la température :
La température de reflux (environ 40 degrés C) peut équilibrer la vitesse de réaction et le risque d'isomérisation, tandis qu'une température basse (<25 ° C) will significantly reduce yield.
Principe de séparation : en utilisant le phosphate 1,1 '- BINOL pour former un complexe stable avec la configuration trans, la séparation chirale est obtenue par séparation des cristaux.
Processus typique :
Étape 1 : Dissoudre 5,0 g de mélange cis trans (68,3 % cis, 29,8 % trans) dans du n-propyléther/méthanol (30 ml/40 ml), chauffer au reflux et ajouter 4,5 g de phosphate BINOL par lots. Refroidir naturellement à 25-30 degrés C et remuer pendant 8 heures. Refroidir dans un bain de glace à 0 degré C pour la cristallisation et filtrer pour obtenir 2,1 g de composite brut (pureté 96,1 %, rendement de séparation 72,8 %).
Étape 2 de raffinage : Dissoudre le composite brut dans eau/éthanol (13 ml/16 ml), refluer et battre pendant 5 heures, refroidir naturellement, puis précipiter dans un bain de glace, filtrer et sécher pour obtenir 1,7 g d'enrofloxacine raffinée (pureté 99,5 %).
Optimisation de l'efficacité fractionnée :
Système de solvant :
Un solvant mixte d'éther n-propylique et de méthanol peut ajuster la solubilité du complexe, et une proportion élevée de méthanol peut conduire à une co-précipitation de la configuration cis.
Température de cristallisation :
Une basse température de 0 degré C peut améliorer la pureté de cristallisation du composite, tandis que la cristallisation à température ambiante introduira 10 à 15 % d'impuretés cis.
Récupération de réactif chiral :
Le phosphate BINOL peut être régénéré par acidification, avec un taux de récupération de plus de 85 %, réduisant ainsi les coûts de production.
Voie synthétique alternative :-construction en plusieurs étapes d'une configuration trans
En plus de la méthode en deux-étapes, les chercheurs ont développé une méthode permettant de construire directement des configurations trans via des réactions en plusieurs-étapes afin de réduire le nombre d'étapes de fractionnement. Les méthodes typiques incluent :
Voie 4-iodophénol
Étapes de réaction :
Iodation : le 4-iodophénol réagit avec le chlorure de sulfonyle pour produire du chlorure de 4-iodobenzène.
Éthérification : l'éthérification de Williamson se produit avec la N, N-diéthyléthanolamine dans des conditions alcalines (K ₂ CO3/DMF) pour produire l'intermédiaire A.
Couplage : l'intermédiaire A subit un couplage croisé avec de la benzophénone sous catalyse au nickel pour construire une structure en styrène.
Contrôle de l'isomérisation : en ajustant le rapport du catalyseur (tel que Pd (PPh3) ₄) au ligand, une configuration trans sélective est générée.
Avantages : Il peut éviter la formation de mélanges d'isomères cis trans, mais les étapes sont longues (nécessitant 4 à 5 étapes) et le rendement global est faible (environ 40 %).
Voie du chlorhydrate de 2-diéthylaminochloroéthane
Étapes de réaction :
Préparation du réactif de Grignard : le chlorhydrate de 2-diéthylaminochloroéthane réagit avec les copeaux de magnésium pour former le réactif de Grignard.
Addition de carbonyle : réagit avec la 4-fluorobenzophénone dans le THF anhydre pour former un intermédiaire alcool tertiaire.
Élimination par déshydratation : Déshydratation dans des conditions acides (H ₂ SO ₄/toluène) pour former des doubles liaisons.
Mise en forme de la chloration : chloration sélective des sites trans à l'aide de NCS pour générer de l'enrofloxacine.
Défi : L'étape de déshydratation peut facilement conduire à une isomérisation cis trans, nécessitant un contrôle strict de la température de réaction (<50 ° C) and time (<3 hours).
Optimisation des processus et contrôle qualité
Affinement des conditions de réaction
Réaction de chloration : La quantité de NCS utilisée doit être précise avec un rapport molaire de 1,05 : 1. Une utilisation excessive peut entraîner la formation de sous-produits dichloro (tels que le 1,1-dichloros), qui peuvent affecter la pureté.
Cristallisation par fractionnement : La quantité de phosphate BINOL utilisée doit être 1,2 fois la quantité théorique. Une quantité insuffisante entraînera un fractionnement incomplet, tandis qu'une quantité excessive augmentera la difficulté du post-traitement.
Récupération des solvants : les solvants tels que le dichlorométhane et l'éther n-propylique peuvent être récupérés par distillation, avec un taux de récupération de plus de 90 %, réduisant ainsi les coûts environnementaux.
Système de contrôle qualité
Test de pureté : la HPLC (colonne C18, méthanol/eau =70 : 30 comme phase mobile) est utilisée pour surveiller le rapport des isomères cis trans, et la pureté de l'enrofloxacine doit être supérieure ou égale à 99,0 %.
Confirmation structurelle : La structure a été confirmée par RMN ¹ H (avec δ 7,2-7,8 ppm comme protons aromatiques et δ 3,5-4,0 ppm comme protons éthoxy) et ESI-MS (m/z 406,2 [M+H] ⁺).
Contrôle des impuretés : concentrez-vous sur la surveillance des dichlorures (inférieurs ou égaux à 0,5 %), des configurations cis (inférieurs ou égaux à 1,0 %) et des résidus de solvants (dichlorométhane inférieur ou égal à 500 ppm).
Cas de production industrielle
Lepoudre d'enclomifèneLa ligne de production développée conjointement par Shanghai Dude Pharmaceutical Technology Co., Ltd. et Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group adopte un processus en deux-étapes avec une capacité de production annuelle de 500 kg. Ses points d'optimisation clés comprennent :
Réaction de chloration continue :
Un mélange rapide des NCS et des matières premières est obtenu grâce à un réacteur tubulaire, réduisant le temps de réaction à 4 heures et augmentant le rendement à 82 %.
Amélioration du processus de cristallisation :
Une cristallisation par refroidissement par gradient a été adoptée (de 30 degrés C à 0 degré C, à une vitesse de 0,5 degré C/min), ce qui a permis d'obtenir une pureté composite de 98,5 % et un rendement de séparation de 75 %.
Traitement des eaux usées :
Les eaux usées lavées aux alcalis sont acidifiées et précipitées (pH =2) pour récupérer le chlorure de sodium, et le surnageant est traité par adsorption sur charbon actif, avec un taux d'élimination de la DCO de 90 %.
Orientations futures de la recherche
Résolution enzymatique :
Explorez l'hydrolyse sélective des isomères cis trans par des lipases ou des estérases pour obtenir une résolution verte.
Chimie en flux :
Synthèse continue de mélanges cis trans via des microréacteurs, réduisant le temps de réaction et améliorant la sécurité.
Assistance en chimie computationnelle :
utiliser les calculs DFT pour prédire les voies de réaction et optimiser la sélection des réactifs et des catalyseurs de chloration.
La synthèse de l'enrofloxacine nécessite un équilibre entre rendement, pureté et coût, et la méthode en deux -étapes reste le processus courant. À l’avenir, grâce à des innovations technologiques telles que la catalyse enzymatique et la chimie en flux, on espère parvenir à une production plus efficace et plus respectueuse de l’environnement.
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