Poudre d'hydrobromide de galantamine, La formule moléculaire est C17H22BRO3, CAS 1953-04-4, et le poids moléculaire est de 368,27. Blanc à Off White Powder, sans odor ou légèrement avec une odeur distinctive. Facilement soluble dans l'eau (avec la solubilité la plus élevée à pH 5,2), l'acide chlorhydrique 0,1 n et la solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N, légèrement soluble dans l'éthanol et presque insoluble dans l'éther ou le chloroforme. Il s'agit d'un alcaloïde isolé des plantes du genre Allium. Il s'agit d'un inhibiteur réversible de l'acétylcholinestérase (ACHE) qui pénètre facilement dans les tissus cérébraux à travers la barrière hémato-encéphalique et a un fort effet sur le système nerveux central. Par rapport à la coumarine, la néostigmine et la pyridostigmine, il a une large gamme thérapeutique, une faible toxicité et un effet de masquage toxique faible et de courte durée. Facile pour les patients à tolérer et avec peu de réactions indésirables. Les inhibiteurs de l'AChE peuvent améliorer l'apprentissage et la fonction de mémoire chez les animaux et les humains grâce à un mécanisme cholinergique. En tant que médicament anticholinestérase, il peut améliorer la transmission entre les nerfs et les muscles, et est utilisé pour la myasthénie grave, la dystrophie musculaire progressive, les séquelles de la poliomyélite, la paralysie infantile, les troubles sensoriels ou moteurs causés par des troubles neurologiques, une névrite multiple, etc.
Informations supplémentaires sur le composé chimique:
| Nom de produit | Poudre d'hydrobromide de galantamine | Comprimés d'hydrobromide de galantamine |
| Type de produit | Poudre | Comprimé |
| Pureté du produit | Supérieur ou égal à 99% | Supérieur ou égal à 99% |
| Spécifications du produit | Personnalisable | Personnalisable |
| Package de produits | Personnalisable | Personnalisable |
Galantamine Hydrobromide +. CoA
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Certificat d'analyse |
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Nom composé |
Hydrobromide de galantamine | |
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CAS No. |
1953-04-4 | |
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Grade |
Grade pharmaceutique | |
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Quantité |
Personnalisé | |
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Norme d'emballage |
Personnalisé | |
| Fabricant | Shaanxi Bloom Tech Co., Ltd | |
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Lot No. |
20250109001 |
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MFG |
12 janvierème 2025 |
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Exp |
8 janvierème 2029 |
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Structure |
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| Standard de test | GB / T24768-2009 Industrie. Stnndard | |
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Article |
Norme d'entreprise |
Résultat de l'analyse |
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Apparence |
Poudre blanche ou presque blanche |
Conforme |
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Teneur en eau |
Moins ou égal à 4,5% |
0.30% |
| Perte de séchage |
Moins ou égal à 1,0% |
0.15% |
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Métaux lourds |
PB inférieur ou égal à 0,5 ppm |
N.D. |
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Comme inférieur ou égal à 0,5 ppm |
N.D. | |
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Hg inférieur ou égal à 0,5 ppm |
N.D. | |
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CD inférieur ou égal à 0,5 ppm |
N.D. | |
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Pureté (HPLC) |
Supérieur ou égal à 99,0% |
99.5% |
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Impureté unique |
<0.8% |
0.48% |
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Résidu sur l'allumage |
<0.20% |
0.064% |
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Compte de microbien total |
Moins ou égal à 750cfu / g |
80 |
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E. coli |
Moins ou égal à 2MPN / g |
N.D. |
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Salmonelle |
N.D. | N.D. |
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Ethanol (par GC) |
Moins ou égal à 5000 ppm |
400 ppm |
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Stockage |
Conserver dans un endroit scellé, sombre et sec à 20 degrés |
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Poudre d'hydrobromide de galantamineest un inhibiteur réversible de l'acétylcholinestérase qui peut augmenter la concentration d'acétylcholine en inhibant l'activité de l'acétylcholinestérase, améliorant ainsi la fonction de conduction nerveuse. Ses applications cliniques sont étendues, couvrant plusieurs champs tels que les maladies neurodégénératives, les maladies neuromusculaires, les maladies du système nerveux central et la prévention et le traitement des complications postopératoires. Les utilisations et les mécanismes d'action spécifiques sont les suivants:
Maladie d'Alzheimer
En tant qu'indication de base, l'hydrobromide de la galantamine améliore la fonction cognitive en inhibant l'activité de l'acétylcholinestérase, en réduisant la dégradation de l'acétylcholine et en augmentant la concentration synaptique de l'acétylcholine. Des études cliniques ont montré qu'elle peut améliorer considérablement les capacités des patients dans la mémoire directionnelle, l'apprentissage associatif, le rappel d'image et retarder la progression de la démence.
Caractéristiques des médicaments: demi-vie courte, nécessitant plusieurs doses quotidiennes (comme les comprimés pris quatre fois par jour); Certaines formulations utilisent une technologie à libération prolongée et peuvent être administrées une fois par jour.
Soulagement des symptômes liés à la maladie de Parkinson
Les patients atteints de la maladie de Parkinson ont un dysfonctionnement du système cholinergique dans le striatum, conduisant à des symptômes tels que la bradykinésie et la raideur musculaire. L'hydrobromide de galantamine atténue les symptômes ci-dessus en augmentant les niveaux d'acétylcholine et en améliorant l'équilibre des neurotransmetteurs striataux.
Mécanisme d'action: réguler la fonction des récepteurs de l'acétylcholine de la membrane présynaptique et améliorer l'efficacité de la transmission de l'information entre les neurones.
Myasthenia Gravis:
La myasthénie grave est une maladie auto-immune provoquée par un dysfonctionnement de la jonction neuromusculaire, caractérisée par des symptômes tels que la ptose des paupières, la diplopie et la faiblesse de mâché. L'hydrobromide de galantamine, en tant qu'inhibiteur compétitif et réversible de l'acétylcholinestérase, peut améliorer l'action de l'acétylcholine à la jonction neuromusculaire et restaurer la conduction neuromusculaire obstruée.
Effet clinique: améliore considérablement les symptômes de la faiblesse musculaire et améliorez la qualité de vie des patients.
Séquelle de la poliomyélite:
Le poliovirus endommage les motoneurones de la corne antérieure de la moelle épinière, conduisant à des séquelles telles que la paralysie flasque et l'atrophie musculaire. L'hydrobromide de galantamine améliore la fonction motrice en favorisant la récupération de la conduction neuromusculaire.
Dystrophie musculaire progressive:
La dystrophie musculaire progressive est une maladie dégénérative musculaire héréditaire caractérisée par une faiblesse musculaire, une atrophie et des troubles du mouvement oculaire. L'hydrobromide de galantamine améliore la conduction neuromusculaire et retarde la progression de la maladie.
Principe des médicaments: des médicaments réguliers à long terme sont nécessaires et l'efficacité et la sécurité doivent être évaluées régulièrement.
Polyneurite
La névrite multiple est causée par des facteurs tels que les métaux lourds, les médicaments ou les infections, et se caractérise par des symptômes tels que la douleur, l'engourdissement et la sensation diminuée. L'hydrobromide de galantamine favorise la réparation des fonctions nerveuses en améliorant les troubles neuromusculaires périphériques.
Thérapie combinée: souvent utilisée en combinaison avec des médicaments tels que la vitamine B et les glucocorticoïdes pour améliorer l'efficacité thérapeutique.
Neurasthénie et syndrome de ménopause
Les patients atteints de neurasthénie présentent des symptômes tels que l'excitabilité mentale, la nervosité et les troubles du sommeil; Les patients atteints du syndrome ménopausique peuvent éprouver des symptômes tels que des bouffées de chaleur, une instabilité émotionnelle, une insomnie et l'oubli. L'hydrobromide de galantamine atténue les symptômes ci-dessus par ses effets sédatifs et sédatifs.
Précautions de médicaments: D'autres maladies organiques doivent être exclues et les médicaments doivent être pris sous la direction d'un médecin.
Prévention et traitement des complications postopératoires
Effet antagoniste des relaxants musculaires non dépolarisants
Les relaxants musculaires non dépolarisants tels que la chlorpromazine peuvent bloquer la conduction neuromusculaire, conduisant à une dépression respiratoire postopératoire. L'hydrobromide de galantamine inverse rapidement la relaxation musculaire en inhibant la liaison des relaxants musculaires aux récepteurs cholinergiques N2.
Du moment des médicaments: généralement administré 30 minutes avant la fin de la chirurgie pour éviter les effets résiduels de la relaxation musculaire.
Réhabilitation des séquelles des maladies cérébrovasculaires
Les patients atteints d'hémorragie cérébrale ou d'AVC présentent souvent des symptômes tels que les étourdissements, les maux de tête et l'engourdissement des membres pendant la période de récupération. L'hydrobromide de galantamine favorise la réparation de la fonction nerveuse endommagée et réduit les séquelles.
Traitement complet: Il est nécessaire de combiner l'entraînement en réadaptation, la physiothérapie et d'autres méthodes pour améliorer l'effet de réadaptation.
Caractéristiques pharmacocinétiques
1. Absorption et distribution
Biodisponibilité orale: 88,5%, la nourriture peut ralentir le taux d'absorption mais n'affecte pas l'absorption totale.
Temps de pointe: 1 à 2 heures, la concentration de drogue sanguine maximale est de 56,81 ± 10,40 ng / ml.
Pénétration de la barrière hémato-encéphalique: La concentration des médicaments dans le cerveau est trois fois celle du plasma, assurant une action efficace sur le système nerveux central.
Organizational distribution: The concentration of drugs is highest in the kidneys, liver, and brain, in order of kidney>liver>brain>lungs>heart>muscle.
2. Métabolisme et excrétion
Voie métabolique: principalement métabolisé par les enzymes CYP2D6 et CYP3A4, générant divers métabolites inactifs.
Excrétion: environ 75% sont excrétés à travers les reins (dont 20% sont le prototype de médicament), et 20% sont excrétés à travers les excréments.
Half Life: La dernière demi-vie est de 7 à 8 heures, soutenant un régime de dosage quotidien de 2 à 4 fois.
La synthèse depoudre d'hydrobromide de galantamineImplique de multiples réactions organiques, le noyau étant la construction de son squelette alcaloïde de phénanthridine unique (contenant une structure benzodiazépine benzofurane). Selon la littérature et les brevets existants, leurs méthodes de synthèse peuvent être divisées en deux catégories: les voies entièrement synthétiques et les voies semi-synthétiques. L'analyse suivante sera effectuée à partir des perspectives des principes de réaction, des étapes clés et de l'optimisation des processus.
Route de synthèse totale: des matières premières simples à la construction complexe du squelette
L'itinéraire entièrement synthétique commence par des composés organiques disponibles dans le commerce et construit progressivement le squelette central de la galantamine par plusieurs réactions. Les principaux problèmes qui doivent être résolus par de telles méthodes incluent le contrôle stéréosélectif (formation de plusieurs centres chiraux), l'introduction du groupe fonctionnel régiosélectif (tel que la localisation des groupes hydroxyle et méthoxy) et les réactions de fusion de benzofuran et de benzodiazépine).
1. Voie basée sur l'isovaniline (Trost 2005)
Cette route utilise l'isovanilline comme matériau de départ et réalise la construction du squelette à travers les étapes clés suivantes:
L'isocoumarine (1) subit une substitution aromatique électrophile dans des conditions de brome / acide acétique, produisant des produits bromés (2); Par la suite, une déméthylation sélective a été réalisée en utilisant la catalyse de l'acide sulfurique pour obtenir le composé hydroxyle phénolique (3).
Le composé (3) subit une amination réductrice avec la tyramine (4) dans des conditions de borohydride de sodium, entraînant la formation d'intermédiaire amine (5); Réagissez davantage avec le formiate éthyle / l'acide formique dans le dioxane pour introduire des groupes de formyle, résultant en composé (6).
Le composé (6) subit un couplage oxydatif sous l'action du ferrocyanure de potassium (K ∝ Fe (CN) ₆) pour former le précurseur de l'anneau benzofurane (7); Par la suite, grâce à la réaction d'alkylation allyle asymétrique TROST (AAA), des chaînes latérales ont été introduites et la stéréochimie a été contrôlée pour générer l'intermédiaire clé (8).
L'intermédiaire (8) subit un ajout de michael intramoléculaire dans des conditions alcalines, formant un cycle benzodiazépine; Le squelette de la galantamine (9) est obtenu par l'élimination et la réduction d'hydrogénation des groupes de protection de la cétone (tels que 1,2-propanediol cétone).
Points d'optimisation du processus:
En utilisant la réaction TROST AAA pour obtenir un contrôle précis des centres chiraux, en évitant les longues étapes de séparation dans les méthodes traditionnelles.
Dans l'étape de couplage oxydatif, le ferrocyanure de potassium agit comme un oxydant léger pour réduire la génération de sous-produits.
2. Itinéraire basé sur le 3,4-diméthoxybenzaldéhyde (Shieh 1994)
Cette route utilise le 3,4-diméthoxybenzaldéhyde comme matière première et atteint la synthèse à travers les étapes suivantes:
Le 3,4-diméthoxybenzaldéhyde génère des produits bromés dans des conditions de brome / acide acétique, suivis d'une déméthylation catalysée par l'acide sulfurique pour obtenir des composés hydroxyle phénoliques.
Les composés hydroxyle phénoliques subissent une condensation d'aldol avec du glutaraldéhyde dans des conditions alcalines, entraînant la formation d'intermédiaires d'aldéhyde; Présentation des chaînes latérales d'Allyle à travers la réaction de Horner Wadsworth Emmons pour former des précurseurs cycliques.
Le précurseur de la cyclisation subit une réduction d'hydrogénation sous catalyse du palladium, contrôlant la stéréoconfiguration de la double liaison; Enfin, l'hydrobromamide de la galantamine a été obtenu en introduisant des groupes de méthoxy et en formant des sels avec de l'acide hydrobromique.
Points d'optimisation du processus:
Introduire des chaînes latérales d'ontsl par la réaction de Horner pour améliorer la régiosélectivité.
L'hydrogénation catalysée par le palladium atteint une réduction stéréosélective des doubles liaisons, évitant l'utilisation de catalyseurs chiraux dans les méthodes traditionnelles.
Voie semi-synthétique: extraire les intermédiaires des produits naturels
La route semi-synthétique utilise des alcaloïdes naturels (comme la narwedine) comme matières premières et les modifie chimiquement pour obtenir la galantamine. La clé de ce type de méthode réside dans la réduction sélective des intermédiaires et la conversion des groupes fonctionnels.
1. Route utilisant la narwedine comme matière première
La narwedine (11 oxyde) est une dérivée oxydée de la galantamine, et sa réduction peut produire directement le produit cible:
Étape 1: Réduction sélective
La narwedine subit une réduction d'hydrogénation du méthanol ou de l'éthanol sous catalyse du carbone de palladium (PD / C), éliminant sélectivement le 11e atome d'oxygène pour générer de la galantamine.
Étape 2: Salage et purification
La base libre de la galantamine réagit avec l'acide hydrobromique dans l'éthanol / solvant mélangé pour générer du sel d'hydrobromide; Obtenez des produits de haute pureté par recristallisation ou purification chromatographique.
Points d'optimisation du processus:
Utilisation du catalyseur PD / C pour obtenir une légère réduction et éviter une réduction excessive entraînant des dommages au squelette.
Dans l'étape de formation de sel de l'acide hydrobromique, le contrôle du rapport solvant peut ajuster la morphologie des cristaux et améliorer la fluidité du produit.
2. Route à l'aide d'extraits des plantes Alliaceae comme matières premières
Certaines études ont extrait des alcaloïdes tels que la lycoramine ou la narcissine des plantes de la famille Alliaceae (comme la fleur de neige et l'orchidée de la porte rouge) et les ont transformés par les étapes suivantes:
Étape 1: modification structurelle
La lycoramine subit une méthylation, une oxydation et d'autres réactions pour générer un précurseur de narwedine.
Étape 2: réduction et salage
Suivez la voie de la narwedine pour terminer la réduction et les étapes de formation de sel d'acide hydrobromique.
Limites du processus:
Le processus d'extraction des plantes est complexe et limité par l'approvisionnement en matières premières, ce qui rend difficile la production industrielle.
La fluctuation des composants dans l'extrait peut affecter le rendement des réactions ultérieures.
Points clés de l'optimisation des processus et du contrôle de la qualité
La molécule de galantamine contient quatre centres chiraux (4As, 6R, 8as), et son activité biologique dépend fortement de sa stéréoconfiguration. Les stratégies suivantes doivent être adoptées en synthèse:
Les catalyseurs chiraux, tels que les complexes de palladium utilisés dans la réaction TROST AAA, peuvent atteindre une énantiosélectivité élevée.
La cristallisation induite par la cristallisation: Dans l'étape de formation de sel, la configuration de cristal cible est préférentiellement précipitée en sélectionnant un solvant approprié (comme l'éthanol / eau).
Les impuretés possibles introduites pendant la synthèse comprennent:
Matières premières non réagies: telles que la narwedine résiduelle ou les aldéhydes intermédiaires.
Sous-produits d'oxydation: tels que 11 dérivés d'oxyde de galantamine.
Isomères régionaux: tels que les isomères causés par des positions de fermeture incorrectes du cycle benzodiazépine.
Méthode de contrôle:
Surveillance du processus: utilisez HPLC ou TLC pour suivre les progrès de la réaction et terminer la réaction en temps opportun.
Processus de purification: utilisez la recristallisation, la chromatographie sur colonne ou le HPLC préparatif pour éliminer les impuretés.
Pour réduire les coûts de production,poudre d'hydrobromide de galantamineest nécessaire pour optimiser le processus de récupération des solvants et des catalyseurs:
Récupération des solvants: récupération de solvants organiques tels que l'éthanol et l'acide acétique par distillation ou extraction.
Recyclage du catalyseur: le catalyseur PD / C peut être réutilisé après filtration et lavage.
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