Marbofloxacine liquide

L'ADN gyrase bactérienne, également connue sous le nom de topoisomérase de type II, est une enzyme clé dans les processus de réplication et de transcription de l'ADN bactérien, avec deux sous-unités A et B. La mabofloxacine agit principalement sur la sous-unité A de l'enzyme, inhibant l'activité de l'ADN gyrase bactérienne en générant un complexe ternaire d'ADN, de topoisomérase et de quinolones. Cet effet perturbe la réplication et la transcription normales de l'ADN bactérien, bloque la synthèse de l'ADN et empêche les cellules bactériennes de se diviser et de proliférer normalement, conduisant finalement à la mort bactérienne.

Chez les bactéries Gram négatif, l’ADN gyrase est la cible principale de la mapofloxacine. Par exemple, pour la plupart des Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis et autres Escherichia coli, la mapofloxacine peut inhiber efficacement l'activité de leur ADN gyrase, empêcher la réplication de l'ADN bactérien et exercer un puissant effet bactéricide. La mabofloxacine peut également avoir des effets antibactériens contre Pasteurella multocida en inhibant son ADN gyrase.

2. Inhibition de la topoisomérase bactérienne de type IV

En plus de la topoisomérase de type II, la mapofloxacine a également un effet inhibiteur sur la topoisomérase de type IV dans les cellules bactériennes. La topoisomérase de type IV joue également un rôle important dans le métabolisme de l'ADN bactérien, et son inhibition par la mapofloxacine interfère davantage avec les fonctions physiologiques normales de l'ADN bactérien, renforçant ainsi son effet antibactérien. Cet effet inhibiteur sur plusieurs topoisomérases rend l'activité antibactérienne de la mapofloxacine plus complète et plus efficace contre les bactéries.

La mabofloxacine a un large spectre antibactérien et est efficace contre les bactéries Gram positives à large spectre (en particulier Staphylococcus), les bactéries Gram négatives (telles que Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Morgan Stanley, Proteus mirabilis, Shigella spp., Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica, Pasteurella multocida, Klebsiella spp., Haemophilus spp., etc.) et les mycoplasmes.

Comparé à d'autres médicaments antibactériens, le mécanisme antibactérien de la mapofloxacine est différent, de sorte que la possibilité de résistance croisée est très faible, en particulier avec les antibiotiques non fluoroquinolones. Par exemple, certaines bactéries pathogènes qui ont développé une résistance partielle à l'érythromycine, à la lincomycine, au chloramphénicol, à la doxycycline et aux sulfamides, comme Staphylococcus aureus, sont toujours sensibles à la ciprofloxacine. En effet, le mécanisme antibactérien unique de la mapofloxacine lui permet d’exercer efficacement ses effets antibactériens sans être affectée par les mécanismes de résistance de ces médicaments.

4. Manifestation de l'effet antibactérien

La mabofloxacine peut tuer rapidement les bactéries grâce au mécanisme antibactérien ci-dessus. Les bactéries sensibles peuvent provoquer la mort dans les 20 à 30 minutes suivant l'exposition. En application clinique, la marbofloxacine peut être utilisée pour traiter diverses maladies infectieuses animales causées par des bactéries sensibles, telles que les infections cutanées profondes et superficielles, les infections des voies urinaires chez le chien, les infections de la peau et des tissus mous chez le chat, les infections aiguës des voies respiratoires supérieures, la mammite bovine et ovine et la mammite porcine, l'utérite sans lait.

Méthode 1 : Voie de synthèse utilisant le 2,3-difluoro-6-nitrophénol comme matière première

1. Aperçu des étapes de synthèse
À partir du 2,3-difluoro-6-nitrophénol, il a d'abord été soumis à une hydrogénation-réduction catalytique, puis a réagi avec de l'éthoxyméthylmalonate de diéthyle (EMME) pour obtenir l'ester diéthylique du N - (2-hydroxy-3,4-difluorophényl) azométhylènebropane. Ce produit n'a pas nécessité de purification et a été soumis à la réaction de cyclisation de Gould Jacobs et à la protection hydroxyle pour obtenir le 6,7-difluoro-4-hydroxy-8benzyloxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle. Ensuite, sous l'action du réactif amine O - (2,4-dinitrophényl) hydroxylamine, il est azoté en position 1, suivi d'une protection amino, d'une hydrogénation du benzyle, d'une hydrolyse et d'une déprotection pour obtenir l'intermédiaire 6. L'intermédiaire 6 est cyclisé avec du polyformaldéhyde pour obtenir l'intermédiaire 7, qui peut être préparé de deux manières : d'une part, l'intermédiaire 7 peut être directement condensé avec la N-méthylpipérazine pour obtenir mabofloxacine ; Deuxièmement, 7 réagit d'abord avec l'ester d'acide tributylboronique pour former un chélate, puis se condense avec la méthylpipérazine pour obtenir de la mapofloxacine.

2. Caractéristiques des méthodes de synthèse
Cette voie comporte plusieurs étapes, un faible rendement global et le réactif d'amination O - (2,4-dinitrophényl) hydroxylamine est sujet à l'explosion, ce qui le rend uniquement adapté à une préparation à petite échelle-en laboratoire et n'a aucune valeur industrielle. En recherche en laboratoire, cette voie peut être utilisée pour explorer et étudier le mécanisme du processus de synthèse de la mapofloxacine, mais en raison de ses problèmes de sécurité et de rendement, il est difficile de répondre aux besoins d'une production à grande échelle.

Méthode 2 : Voie de synthèse utilisant l'acide 2,3,4,5-tétrafluorobenzoïque comme matière première

1. Aperçu des étapes de synthèse
Réaction de chloration d'acyle : À partir de l'acide 2,3,4,5-tétrafluorobenzoïque, le produit intermédiaire 9 est obtenu par chloration d'acyle.
Première voie de réaction suivante : le produit intermédiaire 9 peut réagir avec l'acrylate de 3-dialkylaminoéthyle, puis subir un échange d'amine pour obtenir le produit intermédiaire 10 ; Le produit intermédiaire 10 peut également être obtenu par condensation avec l'ester éthylique de l'acide 3- (N-méthylhydrazide) acrylique (17) dans une solution d'éthanol magnésium/acétate d'éthyle. Le produit intermédiaire 9 peut également être acylé avec du malonate de diéthyle et décarboxylé avec de l'acide p-toluènesulfonique en utilisant des méthodes conventionnelles. Il peut être condensé avec de l'orthoformiate de triéthyle en présence d'anhydride acétique pour obtenir de l'acrylate d'éthyle de benzoyle à substitution éthoxy (11), qui est ensuite échangé avec une amine pour obtenir le produit intermédiaire 10. Le produit intermédiaire 10 subit une réaction de substitution nucléophile intramoléculaire et une cyclisation pour obtenir le produit intermédiaire 12. Le produit intermédiaire 12 est condensé avec de la N-méthylpipérazine et hydrolysé dans une solution concentrée de KOH. pendant 72 heures pour obtenir le produit intermédiaire 13. Le produit intermédiaire 13 subit une cyclisation dans une solution formaldéhyde/acide formique pour former un sel, qui est ensuite neutralisé avec de l'eau ammoniaquée pour obtenir la mapoxloxacine.

Voie réactionnelle ultérieure 2 : Le produit intermédiaire 14 est obtenu par cyclisation du produit intermédiaire 11 par échange d'amines sous l'action de NaF ; Alternativement, le produit intermédiaire 14 peut être obtenu en éliminant le groupe aldéhyde du produit intermédiaire 12. Le produit intermédiaire 14 peut également être préparé par deux méthodes : premièrement, le produit intermédiaire 15 est obtenu par une réaction de N-hydroxyméthylation, puis condensé et cyclisé en produit intermédiaire 7 dans une solution de tétrahydrofuranne/fluorure de tétrabutylammonium, et enfin substitué par de la N-méthylpipérazine pour obtenir de la mapofloxacine ; La deuxième méthode consiste d'abord à faire réagir la pipérazine, puis à réagir avec de l'hydrure de sodium/alcool benzylique pour obtenir le produit intermédiaire 16, qui est hydrolysé puis cyclisé avec du formaldéhyde pour obtenir de la mapofloxacine.

2. Caractéristiques des méthodes de synthèse
La littérature rapporte que le rendement total du produit intermédiaire 5 au produit intermédiaire 9, puis aux produits intermédiaires 11, 10, 12, 13 et 1 peut atteindre 32 %, ce qui a une valeur industrielle. Cette voie permet de synthétiser efficacement la mapofloxacine grâce à une série de réactions chimiques avec des rendements relativement élevés, ce qui la rend adaptée à une production à grande échelle-. En production réelle, des voies de réaction ultérieures appropriées peuvent être sélectionnées pour préparer la mapofloxacine en fonction des conditions et exigences de production spécifiques.

3. Processus de synthèse amélioré
Aperçu des étapes de synthèse
À partir de 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-1- (N-méthylformamide) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate d'éthyle, la mapofloxacine brute a été préparée par couplage, désaldéhydation et cyclisation de méthylation d'Eschweiler Clarke, et finalement raffinée pour obtenir la mapofloxacine. Au cours du processus de synthèse, le couplage de la N-méthylpipérazine et la réaction du aldéhyde sont effectués simultanément, ce qui donne lieu à une synthèse réactionnelle en une seule étape sans nécessiter d'étapes intermédiaires de séparation et de purification.

4. Caractéristiques des méthodes de synthèse
Ce processus présente de faibles coûts de matières premières, des processus sûrs et respectueux de l'environnement et produit des produits d'une qualité et de performances excellentes par rapport à des produits similaires. Il a une forte demande sur le marché et une forte compétitivité. Ce processus de synthèse amélioré simplifie le processus de production, réduit les coûts de production et améliore la qualité du produit et la compétitivité du marché, ce qui revêt une grande importance pour la production et l'application à grande échelle de la mapofloxacine.

Méthode 3 : Une autre voie de synthèse à partir de l'acide tétrafluorobenzoïque

1. Aperçu des étapes de synthèse
Synthèse intermédiaire : à partir de l'acide tétrafluorobenzoïque, l'ester éthylique de l'acide acrylique intermédiaire 3- (méthylbenzylamino) -2- (2,3,4,5-tétrafluorobenzoyl) est obtenu par acylation, addition de Michael et réactions de substitution nucléophile ; Ensuite, un échange d'amines et une réaction de cyclisation se produisent pour générer l'ester éthylique de l'acide 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-1- (N-méthylformamide) -4-oxo-3-quinolinecarboxylique intermédiaire.
Synthèse de la mabofloxacine : l'intermédiaire est remplacé par la N-méthylpipérazine pour obtenir le 6,8-difluoro-1,4-dihydro-1- (N-méthylformamide) -7- (4-méthyl-1-pipérazine) -4-oxo-3-quinoléinate d'éthyle, qui est ensuite hydrolysé et cyclisé pour obtenir le produit Mabofloxacine.

2. Caractéristiques de la méthode de synthèse :
Cet article a mené une exploration et une étude détaillées de chaque étape de la réaction et a obtenu les conditions de réaction optimales, jetant ainsi une base solide pour la production industrielle de mapofloxacine. Le produit synthétisé, la marboxoxacine, et ses principaux intermédiaires ont été caractérisés respectivement par FT-IR, DSC et 1H-RMN. En même temps,marbofloxacine liquidea été testé selon les exigences de la Pharmacopée européenne, prouvant que la qualité du produit de la marboxoxacine répond aux exigences de la Pharmacopée européenne. Cette voie de synthèse garantit la qualité de la synthèse et la faisabilité de la production industrielle de mapofloxacine grâce à des recherches détaillées sur les conditions de réaction et des tests de qualité.