Tosylate de sorafénib CAS 475207-59-1

Tosylate de sorafénib, formule moléculaire C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1, il apparaît généralement sous la forme d'une poudre cristalline blanche ou presque blanche. Soluble dans l'eau, légèrement soluble dans le méthanol et le chloroforme. Dans des solvants spécifiques, comme le DMSO, elle peut atteindre jusqu'à 200 mg/ml, et dans l'éthanol, elle peut atteindre jusqu'à 3 mg/ml. Il s’agit d’un médicament sur ordonnance ayant de multiples effets antitumoraux. En tant qu'inhibiteur de plusieurs kinases, il peut interagir avec d'autres médicaments. Par exemple, il peut affecter le métabolisme d’autres médicaments en inhibant le système enzymatique CYP. Il exerce des effets antitumoraux en inhibant l'activité de diverses kinases liées à la croissance tumorale et à l'angiogenèse, en régulant les voies de signalisation tumorales, en induisant l'apoptose des cellules tumorales et en influençant le microenvironnement tumoral par divers mécanismes.

Tosylate de sorafénib, un inhibiteur oral de plusieurs kinases, est principalement utilisé pour traiter le carcinome rénal avancé, le carcinome hépatocellulaire et le cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif et d'autres tumeurs malignes. Son mécanisme d’action unique en fait l’un des médicaments importants dans le domaine du traitement des tumeurs.

Son principal mécanisme d'action réside dans sa capacité à inhiber l'activité de diverses kinases liées à la croissance tumorale et à l'angiogenèse. Ces kinases jouent un rôle crucial dans la prolifération, la survie, la migration et l'invasion des cellules tumorales.

(1) Inhibition des kinases liées à la prolifération des cellules tumorales :

 

Le sorafénib peut inhiber les membres de la famille des kinases RAF, notamment CRAF et BRAF, qui jouent un rôle clé dans la voie de signalisation MAPK et sont impliqués dans la régulation de la prolifération et de la différenciation des cellules tumorales.
De plus, le sorafénib peut également inhiber l'activité de kinases telles que FLT3, PDGFR - et c-KIT, qui sont anormalement exprimées dans diverses tumeurs hématologiques et solides et étroitement liées à la croissance et à la survie des cellules tumorales.

(2) Inhibition des kinases liées à l'angiogenèse :

 

Le sorafénib peut bloquer la formation de néovascularisation tumorale en inhibant l'activité des kinases des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire telles que VEGFR-2 et VEGFR-3. L'angiogenèse est un processus important pour la croissance tumorale et les métastases. Le mécanisme d'action du sorafenib est donc d'une grande importance pour inhiber la croissance et la propagation de la tumeur.

L'angiogenèse tumorale est l'un des facteurs clés de la croissance tumorale et des métastases. En inhibant l'activité des kinases liées à l'angiogenèse telles que le VEGFR, la formation de néovascularisation tumorale peut être bloquée, inhibant ainsi la croissance et la propagation de la tumeur.

 

(1) Blocage de la voie vasculaire :
Le sorafénib peut inhiber l'activité de kinases telles que VEGFR-2 et VEGFR-3, qui jouent un rôle essentiel dans la prolifération, la migration et l'invasion des cellules endothéliales vasculaires. En inhibant l'activité de ces kinases, le sorafénib peut bloquer la voie de l'angiogenèse tumorale, provoquant une perte de l'apport sanguin et un rétrécissement progressif du tissu tumoral.
(2) Inhibition des facteurs angiogéniques :
En plus d'inhiber directement l'activité de la VEGFR kinase, le sorafénib peut également inhiber d'autres facteurs liés à l'angiogenèse, tels que le PDGF, le TGF -, etc. Ces facteurs jouent un rôle régulateur important dans le processus d'angiogenèse, et le sorafénib peut inhiber davantage l'angiogenèse tumorale en inhibant l'activité de ces facteurs.

Non seulement il peut inhiber la prolifération et l'angiogenèse des cellules tumorales, mais il peut également exercer des effets anti-tumeurs en régulant les voies de signalisation tumorales.

(1) Interférence avec la voie de signalisation MAPK :
Le sorafénib peut inhiber l'activité de la RAF kinase et de la MEK kinase, bloquant ainsi la voie de signalisation MAPK. Cette voie joue un rôle crucial dans la prolifération, la survie et la différenciation des cellules tumorales. Le sorafénib peut donc inhiber la croissance et la survie des cellules tumorales en interférant avec cette voie.

(2) Affecte d’autres voies de signalisation :
En plus de la voie de signalisation MAPK, le sorafénib peut également affecter d'autres voies de signalisation liées à la croissance et à la survie de la tumeur, telles que la voie PI3K/Akt/mTOR, la voie STAT3, etc.

Ces voies jouent un rôle important dans la prolifération, l’apoptose et l’invasion des cellules tumorales, et le sorafénib peut inhiber davantage la croissance et la survie des cellules tumorales en affectant l’activité de ces voies.

Induire l'apoptose des cellules tumorales

Il peut également exercer des effets antitumoraux-en induisant l'apoptose des cellules tumorales. L'apoptose est une forme de mort cellulaire programmée qui joue un rôle important dans le maintien de la stabilité de l'environnement interne de l'organisme. Le sorafénib peut induire l'apoptose dans les cellules tumorales en affectant l'expression des gènes liés à l'apoptose et en régulant l'activité des voies de signalisation de l'apoptose.

 

(1) Affecte l'expression des gènes liés à l'apoptose :
Le sorafénib peut réguler positivement l'expression de gènes liés à l'apoptose (tels que Bax, Bid, etc.), tout en régulant négativement l'expression de gènes anti-apoptotiques (tels que Bcl-2, Bcl XL, etc.). Ce changement rend les cellules tumorales plus sujettes à l’apoptose.
(2) Régulation de la voie de signalisation apoptotique :
Le sorafénib peut également réguler l'activité des voies de signalisation apoptotiques, par exemple en réduisant la production de facteurs anti-apoptotiques en inhibant l'activité de la voie de signalisation NF - κ B.

 

(1) Inhibition de la prolifération des cellules interstitielles :
Le sorafénib peut inhiber la prolifération et l'activité des cellules stromales (telles que les fibroblastes, les cellules endothéliales, etc.), affaiblissant ainsi l'effet promoteur du microenvironnement tumoral sur les cellules tumorales.
(2) Régulation du microenvironnement immunitaire :
Les cellules immunitaires du microenvironnement tumoral jouent un rôle important dans la croissance et les métastases des tumeurs. Le sorafénib peut affecter la fonction et l'activité des cellules immunitaires, par exemple en renforçant la réponse immunitaire anti-tumorale de l'organisme en inhibant la prolifération et la fonction des cellules Treg.

Il s'agit d'un inhibiteur multi-kinase utilisé pour le traitement du carcinome rénal avancé et du carcinome hépatocellulaire. Son processus de synthèse comporte plusieurs étapes. Ce qui suit est un itinéraire synthétique relativement détaillé et optimisé :

Chloration et amidation de l'acide 2-pyridine formique

En utilisant l'acide 2-pyridine formique comme matière de départ, sous l'action du chlorure de thionyle, le groupe carboxyle est acylé en chlorure d'acyle et, en même temps, la position para est substituée par du chlore pour former du chlorhydrate de chlorure de 4-chloropyridine-2-formyle.

Synthèse de l'intermédiaire clé 4-(4-aminophénoxy) -N-méthylpyridine-2-formamide

Dans des conditions alcalines (telles que l'hydroxyde de potassium), le 4-chloro-n-méthylpyridine-2-formamide subit une réaction de substitution nucléophile avec le sel de potassium p-aminophénol pour former le 4-(4-aminophénoxy) -n-méthylpyridine-2-formamide.

Optimisation et caractéristiques des processus

Optimisation des processus

En optimisant les conditions de réaction (telles que la température, la durée, le choix du solvant, etc.), le rendement et la pureté de chaque étape ont été améliorés.

En introduisant le concept de chimie verte et en utilisant des solvants et des catalyseurs respectueux de l'environnement, l'utilisation de réactifs nocifs et la production de déchets ont été réduites.

Les intermédiaires clés et les produits cibles ont été synthétisés par la méthode -one-pot, ce qui a simplifié les étapes opérationnelles et amélioré l'efficacité de la synthèse.

Caractéristiques technologiques

Rendement élevé : en optimisant les conditions de réaction et les méthodes de purification, le rendement de chaque étape est relativement élevé et le rendement total peut atteindre plus de 70 %.

Haute pureté : le produit a une grande pureté et répond aux exigences d'un usage médical.

Respect de l'environnement : l'utilisation de solvants et de catalyseurs respectueux de l'environnement réduit la pollution de l'environnement.

Faisabilité de l’industrialisation : le parcours du processus est simple et clair, l’opération est facile et convient à la production industrielle.

Exemples d'opérations spécifiques

Ce qui suit est un exemple d’opération spécifique simplifié :

Synthèse du 4-chloro-N-méthylpyridine-2-formamide

Ajouter le chlorure de thionyle et l'acide 2-pyridinoïque dans un ballon sec à trois cols, augmenter la température et agiter pour réaction.

Retirez l'excès de chlorure de thionyle par distillation, puis ajoutez du toluène pour distillation sous vide pour éliminer le chlorure de thionyle résiduel. Dissolvez le produit de l'étape précédente dans le tétrahydrofurane, refroidissez-le, puis ajoutez goutte à goutte la solution de tétrahydrofurane de méthylamine. Remuer et réagir à température ambiante.

Synthèse du 4-(4-aminophénoxy) -N-méthylpyridine-2-formamide

Ajouter le p-aminophénol, l'hydroxyde de sodium et le DMF dans un flacon à trois cols-et remuer jusqu'à dissolution.

Dissoudre le produit de l'étape précédente dans le DMF, l'ajouter goutte à goutte au mélange réactionnel et augmenter la température pour poursuivre la réaction.

Le liquide réactionnel a été refroidi à température ambiante, versé dans de l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lavé et séché.

La synthèse de la base libre du sorafénib

Ajouter le 4-(4-aminophénoxy) -n-méthylpyridine-2-formamide, le N,N' -carbonyl diimidazole et le tétrahydrofuranne anhydre dans un ballon à trois cols et agiter pour la réaction. Ajouter la 4-chloro-3 -(trifluorométhyl) aniline et refluer sous agitation pour la réaction. Le solvant a été évaporé sous pression réduite, l'excès de carbonyle Le diimidazole a été décomposé avec de l'eau, extrait avec du dichlorométhane, lavé, séché et le solvant a été évaporé sous pression réduite pour obtenir un solide blanc.

La synthèse du Sorafenib Tosylate

Ajoutez avec précision la base libre de sorafénib et suffisamment de solvant éthanol anhydre dans un flacon de réaction propre à trois cols-, puis continuez à remuer continuellement à température ambiante jusqu'à ce que toutes les matières premières solides soient complètement dissoutes pour former une solution homogène.

Introduisez ensuite de l'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans le système mixte ci-dessus, augmentez la température du système de manière appropriée et maintenez des conditions stables pour effectuer une réaction de reflux suffisante.

étiquette à chaud: sorafenib tosylate cas 475207-59-1, fournisseurs, fabricants, usine, vente en gros, acheter, prix, vrac, à vendre