Cilengitide CAS 188968-51-6

Cilengitide, numéro CAS 188968-51-6, formule moléculaire C27H40N8O7, poids moléculaire moyen 588,66. C'est une poudre blanche à beige avec une bonne solubilité dans l'eau, qui peut se dissoudre jusqu'à 10 mg/ml. De plus, sa solubilité dans le DMSO est également élevée, atteignant supérieure ou égale à 29,43 mg/ml. Ces résultats indiquent que le silengeptide possède une bonne solubilité, ce qui est bénéfique pour son application dans les formulations pharmaceutiques. La valeur de densité prévue est de 1,41 ± 0,1 g/cm³, le point isoélectrique (PI) est de 6,34 et la charge nette à pH=7.0 est de -0,02. Le coefficient d'acidité prévu (pKa) est de 4,01 ± 0,10. Le coefficient d'acidité est un paramètre important qui décrit l'acidité et l'alcalinité d'une substance, reflétant sa capacité à dissocier les ions hydrogène en solution. La valeur pKa indique qu'il est relativement stable dans des conditions neutres ou alcalines, alors qu'il peut être sujet à une dissociation ou à une dégradation dans des conditions acides. Par exemple, il s’agit d’un pentapeptide cyclique avec une structure spatiale et une conformation spécifiques. Cette structure spatiale et cette conformation ont un impact significatif sur la liaison et l'activité biologique du silengeptide aux intégrines. Appartient aux inhibiteurs de l'intégrine. L'intégrine est un récepteur de surface cellulaire qui participe à divers processus de dérégulation des cellules tumorales, notamment la croissance, la survie et l'infiltration tumorales, ainsi que l'angiogenèse tumorale. Le silunglutide exerce des effets antitumoraux en bloquant la liaison de l'intégrine à la matrice extracellulaire, inhibant ainsi les processus de signalisation médiés par l'intégrine.

Cilengitideest un neurotransmetteur et un médicament peptidique important avec des effets pharmacologiques étendus et des perspectives d'application. En tant qu'inhibiteur de l'intégrine, le silengeptide régule principalement les processus de signalisation cellulaire en se liant aux récepteurs de l'intégrine, exerçant ainsi divers effets pharmacologiques.

1. Effet inhibiteur de l'intégrine

En tant que puissant antagoniste des intégrines, il peut cibler spécifiquement les intégrines à la surface des protéines V 3 et V 5 des cellules tumorales. L'intégrine est un récepteur de surface cellulaire qui participe à divers processus de dérégulation des cellules tumorales, notamment la croissance tumorale, la survie, l'infiltration et l'angiogenèse tumorale. Le silunglutide bloque l'interaction entre l'intégrine et la matrice extracellulaire en se liant aux récepteurs de l'intégrine, inhibant ainsi les processus de signalisation médiés par l'intégrine. Cet effet inhibiteur peut inhiber la prolifération, la migration et l'invasion des cellules tumorales, induire l'apoptose des cellules endothéliales et ainsi exercer des effets anti--tumeurs.

2. Effet antitumoral

L'effet anti-tumoral est l'un de ses principaux effets pharmacologiques. Dans des modèles animaux et des essais cliniques, il a montré un potentiel thérapeutique pour diverses tumeurs, notamment le glioblastome, le mélanome, le cancer du poumon, etc. En inhibant la signalisation médiée par les intégrines, les voies de croissance et de survie des cellules tumorales sont bloquées, inhibant ainsi la croissance et la propagation de la tumeur. De plus, il peut augmenter les bénéfices thérapeutiques associés aux médicaments cytotoxiques et améliorer l’effet destructeur sur les cellules tumorales.

3. L'impact sur l'angiogenèse

Les intégrines jouent un rôle important dans le processus d'angiogenèse. En inhibant les intégrines V 3 et V L'activité de 5 peut inhiber la prolifération et la migration des cellules endothéliales, inhibant ainsi l'angiogenèse tumorale. Cet effet inhibiteur peut bloquer l’apport sanguin aux cellules tumorales, inhibant ainsi davantage la croissance et la propagation de la tumeur.

4. Effet immunomodulateur

Il a également un effet immunomodulateur. En se liant aux récepteurs de l'intégrine, il peut affecter l'activation et le fonctionnement des cellules immunitaires, régulant ainsi la réponse immunitaire de l'organisme. Cet effet de régulation immunitaire peut renforcer l'immunité anti--tumorale du corps et améliorer l'efficacité du traitement.

5. Autres effets pharmacologiques

En plus des effets mentionnés ci-dessus, il a également d’autres effets pharmacologiques. Par exemple, cela peut affecter les processus d’adhésion, de migration et d’invasion cellulaires, inhibant ainsi les métastases et la propagation des cellules tumorales. En outre, il peut également affecter le métabolisme et l’apoptose des cellules, exerçant ainsi divers effets thérapeutiques.

Dans l'ensemble, ses propriétés pharmacologiques se reflètent principalement dans son effet inhibiteur de l'intégrine, son effet anti-tumoral, son impact sur l'angiogenèse, son effet immunomodulateur et d'autres effets pharmacologiques. Ces effets font du sildénafil un médicament aux larges perspectives d’application. Cependant, des recherches et des explorations supplémentaires sont nécessaires sur ses mécanismes pharmacologiques pour mieux comprendre ses effets thérapeutiques et sa sécurité dans différentes maladies.

Cilengitideest un pentapeptide cyclique avec une structure spatiale et une activité biologique spécifiques. La synthèse en laboratoire du sildénafil implique généralement plusieurs étapes, notamment la synthèse de la chaîne peptidique, la cyclisation et la purification.

1.Synthèse de chaînes peptidiques

• Étape 1 : Protéger l’activation des acides aminés

Tout d’abord, il est nécessaire de sélectionner des groupes protecteurs appropriés pour protéger les acides aminés requis, afin d’éviter des réactions inutiles lors de la synthèse des chaînes peptidiques. Ensuite, les acides aminés protégés réagissent avec des réactifs d’activation (tels que l’ester de N-hydroxysuccinimide) pour générer des intermédiaires d’activation d’acides aminés correspondants.

Exemple d'équation chimique :

R-AA-OH+NHS → R-AA-O-NSU

Parmi eux, R représente la chaîne latérale des acides aminés, AA représente les acides aminés et NHS est le N-hydroxysuccinimide.

• Étape 2 : Formation de liaisons peptidiques

Réagissez l’intermédiaire d’acide aminé activé avec l’acide aminé suivant (ou sa forme activée) pour former une liaison peptidique. Cette étape est généralement réalisée en présence de solvants et de catalyseurs appropriés (tels que des bases).

Exemple d'équation chimique :

R₁-AA₁-O-NSU+R₂-AA₂-OH → R₁-AA₁-CO-NH-R₂-AA₂-OH

Parmi eux, R₁ et R₂ représentent les chaînes latérales de deux acides aminés adjacents, tandis que AA₁ et AA₂ représentent deux acides aminés adjacents.

• Étape 3 : étendre progressivement la chaîne peptidique

Répétez l’étape 2 et connectez progressivement les acides aminés requis à la chaîne peptidique jusqu’à ce qu’une chaîne peptidique linéaire complète soit synthétisée. Chaque étape doit garantir une réaction complète et éliminer les acides aminés et les sous-produits n'ayant pas réagi.

2.Cyclisation des chaînes peptidiques

• Étape 4 : Sélectionnez la méthode de cyclisation appropriée

Le silunglutide est un pentapeptide cyclique, il doit donc former une boucle aux deux extrémités de la chaîne peptidique. Les méthodes de cyclisation courantes comprennent l'acylation intramoléculaire, la méthode au thioester, etc. Le choix de la méthode dépend de la séquence spécifique de la chaîne peptidique et de la structure du cycle souhaité.

• Étape 5 : Réaction de cyclisation

Placez la chaîne peptidique linéaire dans des conditions appropriées (telles que la température, le pH, le solvant, etc.) pour subir une réaction de cyclisation. Cette étape prend généralement plus de temps pour garantir une cyclisation complète.

Exemple d'équation chimique (en utilisant l'acylation intramoléculaire comme exemple) :

R₁-AA₁-CO-NH-R₂-AA₂-CO-NH-NH-R₃-AA₃-CO-NH-R₄-R₄-AA₄-CO-NH-R₅-AA₅-OH →

R₁-AA₁-CO-NH-R₂-AA₂-CO-NH-R₃-AA₃-CO-NH-R₄-R₄-AA₄-CO-NH-R₅-AA₅-CO-NH-R₁

3.Purification et identification

• Étape 6 : Purification

Les matières premières n'ayant pas réagi, les sous-produits et autres impuretés sont éliminés par des méthodes de purification appropriées (telles que la chromatographie liquide haute performance, la filtration sur gel, etc.) pour obtenir du silengitide de haute pureté.

• Étape 7 : Identification

Utiliser plusieurs méthodes (telles que la spectrométrie de masse, la résonance magnétique nucléaire, etc.) pour identifier le produit purifié et garantir que sa structure et sa pureté répondent aux exigences.

Cilengitide(EMD 121974) est un inhibiteur d'intégrine pentapeptidique cyclique développé par Merck KGaA en Allemagne, principalement utilisé pour inhiber l'angiogenèse tumorale et le traitement du cancer. Sa découverte découle d'une recherche approfondie-sur l'intégrine de la molécule d'adhésion cellulaire, en particulier le rôle des intégrines v 3 et v 5 dans la croissance tumorale et les métastases. Les intégrines constituent une classe importante de récepteurs de surface cellulaire qui interviennent dans l'interaction entre les cellules et la matrice extracellulaire (MEC), affectant ainsi la migration, la prolifération et la survie cellulaire. En 1986, des scientifiques tels que Richard Hynes et Erkki Ruoslahti ont pour la première fois décrit systématiquement la famille des intégrines et ont découvert qu'elles jouaient un rôle essentiel dans l'invasion tumorale et les métastases. Dans les années 1990, des recherches ont montré que les intégrines v 3 et v 5 étaient fortement exprimées dans les cellules endothéliales vasculaires et jouaient un rôle clé dans l'angiogenèse tumorale. La théorie de la « thérapie anti-angiogénique » proposée par Judah Folkman favorise en outre le développement de médicaments ciblant les intégrines, car l'inhibition de ces récepteurs peut bloquer l'apport sanguin aux tumeurs, inhibant ainsi leur croissance. Les intégrines se lient aux protéines ECM telles que la fibronectine et la fibronectine en reconnaissant la séquence de l'aspartate d'arginine glycine (RGD). Par conséquent, les scientifiques ont commencé à concevoir des inhibiteurs de petites molécules ou de peptides contenant des séquences RGD pour bloquer de manière compétitive la fonction des intégrines. En 1994, des scientifiques de l'Institut Max Planck en Allemagne ont collaboré avec Merck pour développer une série d'inhibiteurs d'intégrines de haute affinité basés sur des peptides cycliques RGD. Grâce à l’optimisation structurelle, ils ont découvert que la conformation circulaire peut améliorer la stabilité et la capacité de liaison des peptides. Parmi les nombreuses molécules candidates, le Cilengitide (initialement nommé EMD 121974) se distingue par sa forte sélectivité envers les intégrines v 3 et v 5 et ses excellentes propriétés pharmacocinétiques. Sa structure chimique est un pentapeptide cyclique (c (RGDef (N-Me) V)), qui améliore la stabilité métabolique grâce à la modification de la méthylation.

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