GLP-1 (7-37)est une hormone sécrétée par les cellules du glucagon qui favorise la dégradation du glycogène et la gluconéogenèse. C'est un polypeptide composé de 30 acides aminés, d'un poids moléculaire d'environ 3700 Daltons. Dans des conditions physiologiques, le peptide de type glucagon humain -1 existe sous forme monomère et possède deux séquences d'acides aminés importantes : la chaîne A- composée du 1er au 20e acides aminés et la chaîne B composée du 21e au 30e acides aminés. Facile à dissoudre dans l'eau, sa solubilité dans l'eau est de 2 mg/mL. De plus, le glucagon humain comme le peptide-1 peut également être dissous dans un tampon phosphate avec un pH de 7,4. Le tampon phosphate a une bonne stabilité et peut rester stable pendant plusieurs jours à température ambiante. Cependant, dans des conditions acides, le glucagon humain, comme le peptide-1, est facilement dégradé par les enzymes. A l'état naturel, c'est un peptide linéaire. Mais sous certaines conditions, des structures circulaires peuvent se former grâce à des liaisons disulfure.
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Capsules et bouchons de bouteilles personnalisés :
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C.F |
C151H228N40O47 |
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E.M |
3354 |
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M.W |
3356 |
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m/z |
3355 (100.0%), 3356 (81.1%), 3354 (61.2%), 3357 (36.4%), 3356 (14.8%), 3357 (12.0%), 3358 (10.6%), 3357 (9.7%), 3355 (9.0%), 3358 (7.8%), 3357 (7.2%), 3358 (6.8%), 3356 (5.9%), 3358 (5.4%), 3359 (3.5%), 3359 (3.3%), 3356 (2.6%), 3359 (2.2%), 3357 (2.1%), 3356 (1.8%), 3355 (1.6%), 3359 (1.6%), 3357 (1.5%), 3358 (1.4%), 3359 (1.2%), 3355 (1.1%), 3360 (1.1%), 3357 (1.1%), 3358 (1.1%), 3360 (1.0%), 3359 (1.0%) |
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E.A |
C, 54.05; H, 6.85; N, 16.70; O, 22.41 |
GLP-1 (7-37)est une chaîne cutanée composée de 31 acides aminés, hydrolysés à partir du glucagon pancréatique sécrété par les cellules L- du tractus gastro-intestinal. Il est stimulé par la stimulation physique des aliments sur l’intestin et par la sécrétion de neurotransmetteurs/nerfs végétaux lors de l’alimentation. Il a pour fonction de favoriser la sécrétion d'insuline, d'inhiber la sécrétion pancréatique de glucagon et de réguler l'alimentation.
Le glucagon-comme le Peptide-1 (GLP-1), une hormone intestinale endogène, joue un rôle clé dans la régulation du poids corporel grâce à un mécanisme multi-ciblé. Il agit principalement sur l'hypothalamus pour moduler les signaux d'appétit et inhibe les fonctions gastro-intestinales telles que la vidange gastrique et la sécrétion d'acide gastrique, qui réduisent de manière synergique la prise alimentaire et permettent une perte de poids. Vous trouverez ci-dessous un aperçu de ses principaux mécanismes de régulation.
Régulation hypothalamique : équilibrer la satiété et la faim
L'hypothalamus est la plaque tournante de l'homéostasie énergétique. Le GLP-1 traverse la barrière hémato-encéphalique-et cible les noyaux hypothalamiques clés, régulant deux populations de neurones opposées. Il active les neurones POMC pour sécréter du -MSH, qui transmet de forts signaux de satiété ; simultanément, il inhibe les neurones NPY/AgRP, réduisant ainsi les signaux favorisant la faim. Cette double régulation rééquilibre le système de l’appétit, diminuant la motivation à manger.
Régulation gastro-intestinale : inhibition des fonctions gastriques
Le GLP-1 ralentit considérablement la vidange gastrique en régulant le muscle lisse gastrique, gardant ainsi les aliments dans l'estomac plus longtemps pour maintenir une sensation persistante de satiété. Cela renforce la satiété et réduit les grignotages entre les repas. Il réduit également la sécrétion d'acide gastrique en inhibant la libération de gastrine et l'activité des cellules pariétales, ralentissant modérément l'absorption des nutriments et réduisant l'apport énergétique total.
Effet synergique pour la perte de poids
L'effet amaigrissant du GLP-1- repose sur la synergie de la régulation de l'appétit hypothalamique et de l'inhibition gastro-intestinale. Ces mécanismes réduisent collectivement la consommation alimentaire et l’absorption d’énergie. Les essais cliniques confirment que l'utilisation à long terme des analogues du GLP-1 permet une perte de poids significative et durable (5 à 10 % du poids de base) chez les personnes obèses, avec des améliorations concomitantes des indicateurs métaboliques comme la glycémie, soulignant sa valeur clinique dans la gestion de l'obésité.
L'effet du glucagon humain comme le peptide-1 sur la tension artérielle : voie dépendante de la peau auriculaire urinaire (ANP).
Le GLP-1 agit surGLP-1 (7-37)récepteur sur les cellules du myocarde auriculaire, augmentant les niveaux de CAMP et favorisant la translocation membranaire Epac2, médiant ainsi la libération d'ANP. L'ANP médie la relaxation des cellules musculaires lisses et la vasodilatation via le CGMP, favorise l'excrétion rénale du sodium dans l'urine et conduit finalement à une diminution de la pression artérielle. L'impact du glucagon humain comme le peptide-1 sur les lipides sanguins :
Agir sur le foie
augmentant l'oxydation du foie B, réduisant la formation de graisse et l'apport en acides gras, réduisant ainsi la stéatose hépatique, augmentant l'activité des macrophages, augmentant la clairance du cholestérol et, finalement, réduisant la formation de VLDL.
Agir sur les cellules intestinales
Réguler l'absorption des lipides et la synthèse des chylomicrons au niveau des cellules intestinales en régulant les gènes liés à l'absorption et au transport du cholestérol et des acides gras.
Effets indirects
Le glucagon humain comme le peptide-1 stimule la sécrétion d'insuline dans le pancréas, ce qui peut inhiber la lipolyse des adipocytes, entraînant une diminution des niveaux d'acides gras libres et une diminution de la production intestinale de chylomicrons. Le glucagon humain comme le peptide-1 inhibe la vidange gastrique et réduit l'absorption intestinale du glycérol, réduisant ainsi la production de chylomicrons.
Le glucagon humain comme le peptide-1 inhibe l'absorption du glycérol en agissant sur les signaux du système nerveux sympathique intestinal, interfère avec l'expression des gènes impliqués dans la génération de graisse et le stockage du glycérol et réduit la formation de chylomicrons. Le glucagon humain comme le peptide-1 a un effet positif sur la fonction cardiovasculaire : par les reins, il augmente l'excrétion du sodium et la diurèse en cas de surcharge en sodium et d'expansion volémique, réduisant ainsi la rétention d'eau et de sodium chez les porcs.
Le GLP endogène-1 est rapidement dégradé par l'enzyme DPP-IV (dikinase) dans le corps, avec un demi-cycle de seulement 2 minutes environ, nécessitant une perfusion continue pendant 24 heures pour répondre aux besoins du traitement clinique.
Pour surmonter cet inconvénient, l'analogue du GLP-1 (Liraglutide) a subi deux modifications basées sur la structure endogène du GLP-1 : l'une a ajouté une chaîne latérale d'acide palmitique de 16 carbones en position 26 et l'autre a remplacé l'arginine par la lysine en position 34. Ce changement structurel entraîne une absorption lente de son tissu sous-cutané, le rendant moins sensible à la dégradation par les enzymes DPP-V. La demi-vie est prolongée jusqu'à 13 heures et l'effet hypoglycémique peut durer 24 heures. Parallèlement, en raison de l'homologie de 97 % entre le liraglutide et le GLP-1 humain, il produit rarement des anticorps et a été largement utilisé en pratique clinique.
Le mécanisme deGLP-1 (7-37)L'hypoglycémie dépendante de la concentration de glucose dans le sang est liée à la dépendance de la protéine kinase A (PKA) à la concentration de glucose en fermant les canaux ioniques.
Le glucagon humain, comme le peptide-1, se lie au récepteur GLP-1 couplé à la protéine G sur la membrane des cellules B, activant l'adénosine cyclase (AC) en stimulant la protéine G. Après activation, l'adénylate cyclase (AC) peut catalyser l'ATP pour générer de l'adénosine monophosphate cyclique (CAMP). Le CAMP est le deuxième messager qui stimule la libération d'insuline par les cellules B par le GLP-1 et, lorsque la concentration d'AMP augmente, il active la protéine kinase A (PKA).
La fermeture des canaux ioniques potassium par la PKA dépend de la concentration en glucose, et ce n'est que lorsque les niveaux d'ATP/ADP atteignent un certain niveau que les canaux ioniques potassium peuvent être fermés, contribuant ainsi au déclenchement de la voie d'initiation. Après avoir déclenché la voie d’activation, la dépolarisation de la membrane cellulaire déclenche la voie d’amplification. Le GLP-1 peut agir en outre sur la voie d'amplification, ralentir l'inactivation des canaux ioniques calcium, prolonger le temps de pointe de concentration en ions calcium, augmenter la concentration en ions calcium, favoriser l'exocytose des vésicules contenant de l'insuline et aider à réduire la glycémie. Lorsque la concentration de glucose diminue, le rapport ATP/ADP diminue, ce qui le rend insuffisant pour fermer les canaux potassiques. Le faible rapport ATP/ADP empêche également la PKA d’agir efficacement sur les canaux potassiques. La voie d’initiation des canaux potassiques ne peut pas être déclenchée, donc l’insuline ne peut pas être libérée. Ainsi, la capacité du GLP-1 à percevoir les changements dans la concentration de glucose est une véritable promotion de la sécrétion d'insuline dépendante de la concentration de glucose.
GLP-1(7-37)est une hormone incrétine intestinale de 31-acides aminés- (officiellement connue sous le nom de peptide-1 de type glucagon humain). Ses propriétés chimiques couvrent de multiples aspects tels que la structure moléculaire, l'état physique, la solubilité, la stabilité et la réactivité. L’analyse suivante se concentrera sur les caractéristiques chimiques de base.
Structure et composition moléculaire
Séquence d'acides aminés
La séquence d'acides aminés du GLP-1(7-37) est :
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (abréviation à une -lettre) ou
Son-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly{{1 5}}Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile- Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (abréviation de trois - lettres).
Cette séquence est reliée par des liaisons amide, formant une chaîne polypeptidique linéaire, qui contient plusieurs acides aminés polaires (tels que Ser, Thr) et non -polaires (tels que Leu, Val), lui conférant des caractéristiques amphipathiques.
Formule moléculaire et poids moléculaire
Formule moléculaire : C₁₅₁H₂₂₈N₄₀O₄₇
Poids moléculaire : 3355,72 Da (la masse exacte est de 3355,666 Da, différentes sources peuvent varier légèrement en raison des méthodes de calcul).
Son poids moléculaire est modéré et appartient aux composés peptidiques typiques.
Valeur pH et répartition des charges
Le GLP-1(7-37) contient plusieurs acides aminés acides (tels que Glu, Asp) et basiques (tels que Arg, Lys). Le point isoélectrique (pI) devrait être proche du neutre (la valeur spécifique doit être déterminée expérimentalement). À pH physiologique (7,4), la molécule porte une charge négative et peut se lier à la membrane cellulaire ou au récepteur par le biais d'interactions électrostatiques.
État physique et apparence
Apparence
Le GLP-1(7-37) est généralement une poudre solide blanche à blanc cassé avec une pureté supérieure ou égale à 95 % (détectée par HPLC). Le produit de haute pureté se présente sous forme de poudre uniforme et ne contient aucune impureté ni grumeau visible.
Densité et indice de réfraction
Densité : La valeur prévue est de 1,48 ± 0,1 g/cm³ (de légères fluctuations peuvent se produire en raison des différences dans les formes cristallines provenant de diverses sources).
Indice de réfraction : la valeur prévue est de 1,660 (calculée sur la base d'une simulation de structure moléculaire).
Ces paramètres reflètent le degré de compactage à l'état solide et ses propriétés optiques.
Solubilité et sélection des solvants
Solubilité dans l'eau
La solubilité du GLP-1(7-37) dans l'eau est faible (< 0.1 mg/mL), but it can be significantly improved by adjusting the pH:
Conditions acides (pH ≈ 1) : Solubilité supérieure ou égale à 50 mg/mL (14,90 mM) dans 0,1 M HCl. Le traitement assisté par ultrasons-peut améliorer encore la solubilité.
Conditions neutres : La solubilité diminue considérablement. L’eau pure ne doit pas être utilisée directement pour la préparation.
Solubilité dans les solvants organiques
Solution acide acétique/eau à 80 % : Solubilité supérieure ou égale à 10 mg/mL (2,98 mM), adaptée aux expériences nécessitant l’assistance d’un solvant organique.
DMSO : Solubilité < 1 mg/mL (presque insoluble ou légèrement soluble). Utiliser avec prudence pour éviter d’affecter l’activité du polypeptide.
Stratégies d'optimisation de la solubilité
Ajustement du pH : Les conditions acides (telles que HCl) peuvent rompre les liaisons hydrogène intermoléculaires, augmentant ainsi la solubilité.
Solubilisation assistée par ultrasons : réduit l'agrégation par perturbation physique, améliorant ainsi l'efficacité de la dissolution.
Dissolution par étapes : dissoudre d'abord dans une petite quantité de solution acide, puis diluer jusqu'à la concentration cible.
Stabilité et conditions de stockage
Stabilité thermique
GLP-1(7-37) is temperature-sensitive. High temperatures (>25 degrés) peut entraîner une dégradation ou une agrégation. La température de stockage recommandée est de -20 degrés et les congélations et décongélations répétées doivent être évitées.
Stabilité à la lumière
Il doit être conservé dans l’obscurité (par exemple en utilisant une bouteille brune ou un emballage en papier d’aluminium). L'exposition à la lumière peut déclencher des réactions de photo-oxydation, endommageant la structure moléculaire.
Stabilité chimique
Influence du pH : il est sujet à l'hydrolyse sous des pH extrêmes (tels que des acides forts ou des bases fortes), perdant ainsi son activité biologique.
Sensibilité à l'oxydation : il contient plusieurs acides aminés oxydables (tels que Met, Trp) et doit être utilisé sous protection contre un gaz inerte (tel que l'azote).
Corrélation entre l'activité de réaction et la fonction biologique
Activité de liaison au récepteur
Le GLP-1(7-37) exerce son effet en activant le récepteur GLP-1 (GLP-1R). Les régions N-terminale (His⁷-Glu²¹) et C-terminale (Lys²⁸-Gly³⁷) sont cruciales pour la liaison au récepteur. Les modifications chimiques (telles que la connexion de la chaîne des acides gras) peuvent prolonger sa demi-vie, mais les sites clés doivent rester actifs.
Sensibilité à l'hydrolyse enzymatique
Il est facilement dégradé par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), entraînant une inactivation. Le GLP-1(7-37) naturel a une demi-vie de seulement 1 à 2 minutes et nécessite une modification structurelle (telle que la chaîne latérale des acides gras du liraglutide) pour augmenter sa stabilité.
Vérification de la bioactivité
Sa capacité à améliorer la sécrétion d'insuline est vérifiée par des expériences cellulaires (telles que les cellules INS-1) ou des modèles animaux (telles que l'expérience du clamp hyperglycémique), confirmant la corrélation directe entre propriétés chimiques et fonctions biologiques.
FAQ
Qui ne peut pas prendre de GLP-1 ?
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Les patients souffrant de troubles tels que la dépression ou les troubles de l'alimentation peuvent nécessiter des considérations supplémentaires avant de commencer un traitement par GLP-1. Dans certains cas, ces médicaments peuvent exacerber les problèmes de santé mentale. Il est donc important de traiter ces problèmes parallèlement à tout traitement de perte de poids.
Que fait Ozempic sur votre visage ?
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La perte de poids rapide obtenue avec Ozempic peut diminuer le volume du visage, entraînant une peau relâchée, des rides et des ridules, ou une apparence creuse devenant plus importante. Il y a quelques facteurs à prendre en compte lors de votre parcours de perte de poids pour aider à prévenir le visage Ozempic. La déshydratation peut intensifier les effets négatifs.
Quel est le moyen le moins cher d’obtenir du GLP-1 ?
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Avec assurance : si votre plan couvre les GLP-1, votre quote-part sera votre option la moins chère. Approuvé par la FDA-(prix au comptant) : le liraglutide générique est actuellement l'agoniste du GLP-1 le moins cher, entièrement approuvé par la FDA-et disponible pour les patients payant en espèces.
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