Benzimidazoleest un important composé hétérocyclique azoté, qui possède un large éventail d'activités biologiques et d'applications pharmaceutiques. En synthèse organique, les méthodes de synthèse du benzimidazole comprennent principalement les éléments suivants :
1. Méthode diazo :
La méthode au diazonium est l'une des méthodes traditionnelles de préparation du benzimidazole. Comme le montre la figure ci-dessous, faites d'abord réagir le nitrobenzène avec des aldéhydes ou des cétones pour générer des composés diazoïques contenant des acyles, puis utilisez des catalyseurs au cuivre pour les réactions de couplage de Kanaiji afin de générer du benzimidazole.
La préparation du benzimidazole par la méthode au diazonium est lourde, a des exigences élevées en solvants et les conditions de réaction sont relativement dures, de sorte qu'elle ne convient généralement pas à la production industrielle et à la synthèse à grande échelle.
Voici les étapes expérimentales de la synthèse du diazonium du benzimidazole :
Etape 1 : Préparation du sel nitrite d'aniline :
Prenez une quantité appropriée d'aniline (1 mmol) et ajoutez-la à 1 0 ml d'acide acétique glacial et 5 ml d'eau, puis ajoutez lentement du nitrite de sodium (1 mmol) à la solution. Après avoir agité pendant 5 min, placez-le dans un bain-marie à 0 degré pour contrôler la température. Pendant la réaction, les réactifs doivent être maintenus en dessous de 0 degré. Le contrôle de la température des réactifs est essentiel car le nitrite est instable et se décompose facilement. Une fois que la réaction a atteint un niveau satisfaisant, le nitrite d'aniline doit être utilisé immédiatement dans la réaction suivante.
Étape 2 : Préparation du sel de benzène-1,2-diazonium :
Le benzène{{0}},2-dione (1 mmol) a été dissous dans une solution d'hydroxyde de sodium (1 mmol). Ensuite, ajoutez le nitrite préparé avec de l'aniline et réagissez à 0 degré pendant 2-3 heures jusqu'à ce que la réaction soit terminée. Pendant la réaction, la température doit être contrôlée en dessous de 0 degré. Après la réaction, le produit résultant forme un solide dont la structure peut être déterminée par spectroscopie.
Etape 3 : Préparation du Benzimidazole :
Prenez du benzène{{0}},2-sel de diazonium (1 mmol), ajoutez du thioacétate de diéthyle (2 mmol), remuez et réagissez à 0 degré pendant 2-3 heures jusqu'à ce que la réaction soit complet. Une fois la réaction terminée, la solution réactionnelle a été ajoutée goutte à goutte dans de l'eau froide pour former un précipité. Après traitement avec de l'acide dilué, le produit a été extrait avec du chloroforme et le précipité a été séché sur Na2S04. La structure du produit obtenu peut être analysée par spectroscopie RMN.
2. Méthode par solvant organique :
La méthode par solvant organique est une méthode économique et pratique pour la synthèse du benzimidazole. Tout d'abord, l'acide phtalique et l'aminophénol sont condensés par la chaleur pour générer de la 1,2-phénylènediamine (c'est-à-dire de l'o-phénylènediamine), puis mis à réagir par chauffage dans un solvant organique pour obtenir du benzimidazole. Le procédé ne nécessite pas trop de catalyseurs et de conditions de réaction, et a un fonctionnement simple et un rendement élevé.
marcher:
(1) Écraser l'2-aminobenzonezimidazole :
Ajouter 2-aminobenzonezimidazole dans le broyeur à boulets et effectuer un broyage à boulets avec le corps de broyage à boulets et le milieu de broyage à boulets jusqu'à ce qu'il soit uniformément pulvérisé pour obtenir une poudre de la taille d'un micron. Le broyage a pour but d'augmenter la surface spécifique du 2-aminobenzonezimidazole, ce qui est bénéfique pour la réaction ultérieure.
(2) Réaction d'acylation :
Ajouter les réactifs 2-aminobenzonezimidazole et acide carboxylique ou anhydride pulvérisés dans la cuve de réaction dans une certaine proportion, passer dans un gaz inerte (tel que l'azote) et démarrer la réaction d'acylation à une certaine température. Les conditions de réaction spécifiques varient avec différents réactifs et solvants. Généralement, la température de réaction est comprise entre 70-120 degrés C et le temps de réaction est de 4-24 heures.
(3) Boost alcalin :
Après la réaction, ajoutez une certaine quantité d'alcali (comme le sulfate de sodium, l'hydroxyde de sodium, etc.) pour favoriser l'achèvement de la réaction. La quantité de base ajoutée est généralement de 1-2 fois la masse du réactif acide carboxylique ou anhydride, et le temps de réaction est de 10-30 minutes.
(4) Séparation et purification :
Le mélange réactionnel a été versé dans une ampoule à décanter, rincé avec de l'eau et d'autres solvants pour obtenir un produit intermédiaire blanc laiteux. Le produit intermédiaire a été transféré dans un évaporateur rotatif et le solvant a été éliminé en contrôlant la température et le vide pour obtenir un produit purifié préliminaire. Enfin, le produit peut être séché dans un dessiccateur pour obtenir le produit Benzimidazole.
D'une manière générale, le processus de préparation du benzimidazole basé sur la méthode du solvant organique est relativement simple, mais une attention particulière doit être portée au choix des conditions de réaction et à la purification des produits intermédiaires au cours de la réaction. Grâce à des tests et à une optimisation répétés, du benzimidazole de haute pureté peut être obtenu.
3. Méthode au chlorure de zinc :
La méthode au chlorure de zinc est également une méthode importante pour la préparation du benzimidazole. En faisant réagir de l'halobenzène avec de l'urée, une 2-halophénylurée est générée, puis en subissant une réaction de substitution avec un catalyseur au chlorure de zinc pour générer du benzimidazole. Le catalyseur de chlorure de zinc joue un rôle important dans cette réaction, ce qui peut augmenter la vitesse de réaction et le rendement.
Les étapes de la méthode au chlorure de zinc sont les suivantes :
3.1. Prétraitement : collecter les matières premières et les réactifs nécessaires. Les principales matières premières pour la synthèse du benzimidazole sont les substances 1,2-phénylènediamine et acétyle. De plus, des réactifs tels que le carbonate de sodium, le chlorure de zinc et l'éthanol sont nécessaires.
3.2. Préparer les réactifs : dissoudre d'abord la phénylènediamine dans 10 ml d'éthanol et agiter jusqu'à dissolution complète. Ensuite, du HCl à 37 % y a été ajouté et l'agitation a été maintenue. Ajouter suffisamment de carbonate de sodium pour ajuster le pH du système réactionnel à environ 7-8, puis ajouter de l'éthanol.
3.3. Ajouter du chlorure de zinc : dissoudre le chlorure de zinc dans une quantité appropriée d'éthanol, puis ajouter lentement au réactif tout en continuant d'agiter. La température de la masse réactionnelle a été maintenue pour ne pas dépasser 30 degrés après l'addition.
3.4. Réaction : agiter le réactif à température ambiante pendant 3-6 heures jusqu'à ce que le produit se forme. Au cours de la réaction, une petite quantité de chlorure d'hydrogène peut être générée, qui doit être éliminée à temps.
3.5. Récupération du produit : une fois la réaction terminée, la solution réactionnelle est filtrée sur papier filtre et un produit solide est obtenu après filtration. Le produit a été redissous avec 10 ml d'éthanol et décoloré par du charbon actif pour obtenir un produit pur.
3.6. Test du produit : test de la pureté, de la structure et des propriétés physiques du produit, comme la mesure de son point de fusion, de son spectre et d'autres propriétés, pour déterminer si le produit répond aux exigences. En fonctionnement réel, il est nécessaire d'optimiser les conditions de réaction, y compris la température de réaction, le temps de réaction, la quantité de réactif et d'autres facteurs, afin d'obtenir un meilleur effet de réaction et un meilleur rendement du produit.
Dans la méthode du chlorure de zinc au benzimidazole, le chlorure de zinc agit comme un catalyseur pour aider la réaction de condensation des composés d'aniline et d'acétyle. Le benzimidazole produit par le procédé a une finesse, une contrôlabilité et une efficacité élevées, et est l'un des procédés de synthèse importants du benzimidazole.
4. Méthode de catalyse métallique :
La méthode catalysée par un métal est l'une des méthodes émergentes pour la préparation de benzimidazole, et les catalyseurs métalliques couramment utilisés comprennent le palladium, le cuivre, le fer, etc. Parmi eux, le catalyseur au palladium est largement utilisé dans la préparation du benzimidazole. Le procédé spécifique consiste à ajouter des réactifs tels que la p-phénylènediamine et l'acide acylformique aromatique dans le système réactionnel, et le benzimidazole est généré par la réaction d'oxydation du catalyseur au palladium.
4.1. Méthode catalytique au nickel :
La synthèse du benzimidazole à l'aide d'un catalyseur au nickel est réalisée par la réaction de couplage croisé CN d'amines aromatiques via des intermédiaires carbonyle. Voici les étapes de synthèse spécifiques :
Étape 1 : Dans des conditions basiques, les hydroxydes d'amines aromatiques sont préparés et convertis en donneurs d'amines aromatiques. Dans la réaction, il est nécessaire d'utiliser un réducteur métallique (tel que Zn) pour réduire l'atome d'azote de l'amine aromatique.
Étape 2 : Le donneur et le carbène (CHCl3/TMF/Ni) ont été ajoutés à la réaction, et le catalyseur a été réduit en Ni(0) par Ni(CO)4 pour former un intermédiaire carbonyle, qui a été formé par réaction d'addition avec le carbène.
Étape 3 : Dans des conditions de chauffage et d'agitation, l'intermédiaire forme le composé correspondant de benzimidazole par transfert de proton interne, et le produit peut être purifié par extraction à l'eau et chromatographie sur colonne.
4.2. Méthode catalysée au palladium :
L'utilisation d'un catalyseur au palladium pour synthétiser le benzimidazole est une méthode avec une sélectivité élevée, un rendement élevé et une vitesse de réaction rapide. Les étapes de cette méthode sont les suivantes :
Étape 1 : Réaction de condensation d'aniline et d'acide aromatique (ou d'halogénure d'aryle fonctionnalisé) dans des conditions basiques pour générer du benzamide d'acide aromatique.
Étape 2 : ajout d'un catalyseur au palladium et d'une substance alcaline pour faire subir au benzamide d'acide aromatique une réaction de déshydratation pour former un amide aromatique, puis réagir avec un aldéhyde ou une cétone pour générer un intermédiaire contenant des liaisons NC et CC.
Étape 3 : L'intermédiaire est ensuite réduit catalytiquement par un catalyseur au palladium pour former le produit correspondant de benzimidazole.
En conclusion, la synthèse catalysée par un métal du benzimidazole présente de nombreux avantages, tels qu'une bonne spécificité, une efficacité élevée, une économie et une opération facile. Cet article décrit les deux méthodes les plus courantes pour la synthèse du benzimidazole : catalysée au nickel et catalysée au palladium. En particulier, la méthode de catalyse au palladium a été largement utilisée dans la production industrielle de benzimidazole en raison de ses avantages de sélectivité élevée, de vitesse de réaction rapide et de fonctionnement simple.
De plus, il existe d'autres méthodes de synthèse, telles que la réaction de condensation du naphtalène et de l'urée pour générer du benzimidazole et similaires. D'une manière générale, il existe différentes méthodes de synthèse du benzimidazole, et une méthode appropriée peut être sélectionnée en fonction de différentes conditions de réaction et de différents systèmes de réaction.