L'absorption et l'effet thérapeutique degélules de glucagonsont des aspects importants sur lesquels il faut se concentrer pendant le processus de recherche et de développement. En raison de la complexité de l'environnement gastro-intestinal, l'efficacité de l'absorption du glucagon après administration orale peut être affectée par divers facteurs, tels que le pH gastro-intestinal, l'état de la muqueuse et les habitudes respiratoires du patient. Afin d'améliorer l'absorption et l'efficacité de la capsule de glucagon, les chercheurs ont mené des expériences approfondies et des travaux d'optimisation. Par exemple, en ajustant les types et les proportions d'excipients dans la formulation, les propriétés physiques de la pilule peuvent être améliorées et son affinité avec la muqueuse gastro-intestinale peut être renforcée ; En optimisant la forme et la taille de la pilule, son temps de rétention dans le tractus gastro-intestinal peut être réduit et le taux de libération du médicament peut être amélioré ; En combinant des médicaments ou des technologies favorisant l’absorption, tels que des stimulateurs de pénétration et des techniques de microneedling, l’efficacité d’absorption du glucagon peut être encore améliorée.
Nos produits
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| Poudre de glucagon | Glucagon injectable | Pilule de glucagon |
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Glucagon COA
Glucagon sur la décomposition des graisses et la production de cétones : conversion du carburant du stockage d'énergie à la réparation du système
Le métabolisme énergétique humain est un système dynamique finement régulé qui stocke l’énergie en cas d’excès et la libère en cas de manque pour maintenir les activités vitales. Le mécanisme central de ce processus implique l'effet antagoniste de l'insuline etGélules de glucagon: l'insuline domine le stockage d'énergie, tandis que le glucagon est responsable de la libération d'énergie. Lorsque le taux de sucre dans le sang baisse, le glucagon active la dégradation des graisses et la production de corps cétoniques, convertissant les graisses stockées en formes d'énergie pouvant être utilisées par des organes clés tels que le cerveau et le cœur. Ce processus implique non seulement la dégradation du métabolisme du tissu adipeux, mais également la conversion des formes d'énergie par la synthèse des corps cétoniques dans le foie, formant finalement une chaîne complète d'approvisionnement en carburant, du stockage de l'énergie à la réparation du système.
Glucagon : un interrupteur moléculaire pour la libération d'énergie
Le mécanisme de régulation de la sécrétion du glucagon
Le glucagon est sécrété par les cellules alpha pancréatiques et sa sécrétion est régulée par trois facteurs : la glycémie, la régulation neuronale et le feedback hormonal. Lorsque la glycémie est inférieure à 3,9 mmol/L, l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est activé et l'excitation du système nerveux sympathique stimule directement les cellules alpha à sécréter du glucagon. Dans le même temps, l'hypoglycémie inhibe la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques, soulageant ainsi l'effet inhibiteur sur les cellules alpha et formant un double mécanisme de régulation. En cas de famine à long-terme, la diminution de la sécrétion de somatostatine et l'augmentation des niveaux d'acides gras libres améliorent encore la sécrétion de glucagon, formant un réseau de régulation à plusieurs-niveaux.
Transduction du signal du récepteur du glucagon
Le glucagon se lie au récepteur couplé à la protéine G (GCGR) sur la membrane des cellules hépatiques, activant l'adénylate cyclase (AC) et augmentant la concentration intracellulaire d'adénosine monophosphate (AMPc). CAMP agit comme un deuxième messager, activant la protéine kinase A (PKA) et phosphorylant ensuite des enzymes clés telles que la glycogène phosphorylase et la lipase hormonosensible (HSL). Cette voie de signalisation favorise non seulement la dégradation du glycogène hépatique, mais initie également le processus de dégradation des graisses grâce à l'activation du HSL, formant ainsi une régulation synergique du métabolisme du glucose et des lipides.
Bilan antagoniste du métabolisme énergétique
Le glucagon et l'insuline forment un jumeau yin-yang dans le métabolisme énergétique. L'insuline constitue des réserves d'énergie en favorisant l'absorption du glucose, la synthèse du glycogène et le stockage des graisses ; Et le glucagon établit des canaux de libération d'énergie en activant la dégradation du glycogène, la gluconéogenèse et la lipolyse. Cet effet antagoniste forme un équilibre dynamique entre les états postprandiaux et à jeun : l'insuline postprandiale domine le stockage d'énergie, tandis que le glucagon à jeun domine la libération d'énergie, garantissant que les concentrations de glycémie sont maintenues dans la plage physiologique de 3,9 à 6,1 mmol/L.
Dégradation des graisses : restructuration métabolique du stockage à la libération
Gélules de glucagonactive le HSL dans les adipocytes, catalysant l'hydrolyse des triglycérides (TG) en acides gras libres (FFA) et glycérol. Ce processus s'accompagne d'une réduction du volume des adipocytes et de la libération de FFA dans la circulation sanguine. L'activation de HSL nécessite une phosphorylation médiée par la PKA des sites Ser563, Ser660 et Ser659, la phosphorylation de Ser563 étant le site d'activation clé. Dans le même temps, le glucagon inhibe l'activité de l'acétyl CoA carboxylase (ACC), réduit la synthèse des acides gras et forme une régulation bidirectionnelle de la décomposition et de la synthèse.
Transport et utilisation des acides gras libres
Les FFA libérés dans la circulation sanguine se lient à l’albumine plasmatique pour former un complexe de transport qui est transporté vers les tissus tels que le foie, les muscles et le cœur. Dans le foie, les FFA pénètrent dans les mitochondries via la carnitine palmitoyltransférase-1 (CPT-1) et subissent une oxydation pour produire de l'acétyl CoA. Ce processus produit une grande quantité de NADH et de FADH2, qui génèrent de l'ATP via la chaîne de transport d'électrons pour fournir de l'énergie au foie. Pendant ce temps, l'acétyl CoA sert de substrat pour la synthèse des corps cétoniques, initiant le processus de formation des corps cétoniques.
La dégradation des graisses fournit non seulement de l'énergie, mais régule également le métabolisme systémique par le biais de produits métaboliques. Les FFA peuvent activer le récepteur alpha activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR alpha), réguler positivement l'expression des gènes liés à l'oxydation des acides gras et améliorer la capacité d'utilisation des acides gras du foie et des muscles. Le glycérol est phosphorylé par la glycérol kinase en glycérol-3-phosphate, qui entre dans la voie de la gluconéogenèse pour générer du glucose, formant ainsi une régulation croisée du métabolisme des sucres gras. De plus, la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK) produite par la dégradation des graisses peut inhiber la voie de signalisation mTOR, réduire la synthèse des protéines et réduire la dépense énergétique.
Formation cétonique : conversion révolutionnaire des formes d'énergie
Voies biochimiques pour la synthèse des cétones
La formation de corps cétoniques se produit principalement dans les mitochondries hépatiques, en utilisant l'acétyl CoA comme substrat et en subissant trois réactions enzymatiques : premièrement, deux molécules d'acétyl CoA sont catalysées par l'acétyl CoA thiolase (ACAT) pour former de l'acétyl CoA ; deuxièmement, l'acétyl CoA et une autre molécule d'acétyl CoA sont catalysées par la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA synthase (HMG CoA synthase) pour former l'HMG CoA ; Enfin, l'HMG CoA est clivée en acide acétoacétique et acétyl CoA par la HMG CoA lyase (HMGCL). L'acide acétoacétique peut se décarboxyler spontanément pour produire de l'acétone, ou être réduit en acide hydroxybutyrique (BHB) sous la catalyse de l'acétoacétate thiokinase (AKR1C3).
Mécanisme de régulation de la formation des corps cétoniques
La production de cétones est régulée à la fois par le glucagon et l'insuline.Gélules de glucagonactive la PKA, phosphoryle et active le CPT-1, favorisant l'entrée des acides gras dans les mitochondries et augmentant l'apport d'acétyl CoA, régulant ainsi positivement la production de corps cétoniques. Dans le même temps, le glucagon inhibe l'activité de la pyruvate carboxylase (PC), réduit la consommation d'acétyl CoA par gluconéogenèse et favorise en outre la synthèse des corps cétoniques. L'insuline active la protéine phosphatase 2A (PP2A) pour déphosphoryler et inactiver le CPT-1, inhibant ainsi l'oxydation des acides gras et la formation de corps cétoniques. Cette régulation bidirectionnelle garantit que la production corporelle cétonique est améliorée à jeun ou en cas de faim, et inhibée après avoir mangé.
Transport et utilisation des cétones
Les cétones pénètrent dans la circulation sanguine par simple diffusion, le BHB et l'acide acétoacétique étant les principaux modes de transport. Dans les tissus tels que le cœur, le cerveau et les muscles squelettiques, le BHB pénètre dans les cellules via des transporteurs monocarboxylates (MCT1/2) et est converti en acétoacétate par catalyse - hydroxybutyrate déshydrogénase (BDH1). L'acide acétylacétique réagit avec la succinyl CoA catalysée par la succinyl CoA thiotransférase (SCOT) pour former de l'acétyl CoA, qui entre finalement dans le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) pour une oxydation complète. Ce processus fournit une énergie alternative aux organes dépendants du glucose tels que le cerveau, en particulier en cas de faim à long terme ou de régimes pauvres en glucides, les corps cétoniques peuvent fournir 60 à 70 % de l'énergie nécessaire au cerveau.
Réparation du système : de l'approvisionnement en énergie à la protection organisationnelle
Les cétones fournissent non seulement de l’énergie au cerveau, mais ont également un effet neuroprotecteur direct. Le BHB peut favoriser la survie neuronale et la plasticité synaptique en inhibant les histones désacétylases (HDAC), en régulant positivement l'expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et du facteur de croissance nerveuse (NGF). De plus, le BHB peut activer la voie de signalisation Nrf2, réguler positivement l’expression des enzymes antioxydantes et réduire les dommages causés par le stress oxydatif. Dans le modèle de la maladie d'Alzheimer, un régime alimentaire à base de corps cétoniques peut réduire les dépôts amyloïdes de -, améliorer la fonction cognitive et suggérer la valeur thérapeutique potentielle des corps cétoniques dans les maladies neurodégénératives.
Effets anti-inflammatoires des cétones
Les cétones peuvent inhiber l'activation de l'inflammasome NLRP3 et réduire la libération de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1 et l'IL-18. Le BHB peut se lier de manière compétitive au récepteur GPR109A couplé à la protéine G, inhiber l'activation des macrophages et réduire la réponse inflammatoire. Dans le modèle de lésion d'ischémie-reperfusion, le prétraitement du corps cétonique peut réduire la zone d'infarctus du myocarde et améliorer la fonction cardiaque, qui est liée à l'inhibition de la réponse inflammatoire et du stress oxydatif. De plus, les corps cétoniques peuvent augmenter l’abondance de bactéries productrices d’acides gras à chaîne courte (AGCC) en régulant la composition du microbiote intestinal, renforçant ainsi les effets anti-inflammatoires.
Une exposition à long terme aux cétones peut induire une reprogrammation métabolique cellulaire, améliorer la capacité antioxydante et améliorer l’efficacité du métabolisme énergétique. Dans le foie, les corps cétoniques peuvent activer la voie de signalisation AMPK, réguler positivement l'expression des gènes liés à l'oxydation des acides gras, réduire les dépôts lipidiques et prévenir la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). Dans les muscles, les corps cétoniques peuvent inhiber la voie du protéasome et la voie des lysosomes de l’autophagie, réduire la dégradation des protéines et maintenir la masse musculaire. De plus, les corps cétoniques peuvent réguler la dynamique mitochondriale, favoriser la fusion mitochondriale, améliorer la fonction mitochondriale et améliorer la tolérance au stress cellulaire.
Foire aux questions
Pourquoi est-il difficile d'obtenir du glucagon oral pendant une longue période et quels sont les principaux obstacles technologiques auxquels sont confrontés les comprimés ?
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Le glucagon est une protéine qui est immédiatement dégradée par l'acide gastrique et les enzymes digestives intestinales après administration orale, perdant ainsi son activité. La principale barrière technologique réside dans la manière de concevoir le support pour qu’il traverse tout le tube digestif et entre indemne dans la circulation sanguine.
Quel est le nouveau scénario thérapeutique visé par les préparations orales, différent du positionnement de « l'augmentation de la glycémie » dans les injections d'urgence ?
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Il est principalement destiné au traitement préventif, comme le prendre avant un exercice-de haute intensité ou un repas riche en graisses pour les patients diabétiques afin de "prédire à l'avance" le corps afin d'éviter une éventuelle hypoglycémie après l'exercice ou après un repas, ce qui est un changement de concept de "lutte contre les incendies" à "prévention des incendies".
Quelle approche technologique révolutionnaire est actuellement utilisée dans les principales préparations orales de glucagon, telles que le Dasiglucagon ?
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Adoptant la technologie des capsules dures remplies de liquide, le noyau est composé d'un polymère échangeur d'ions spécial. Ce polymère peut agir comme un « garde du corps », se liant aux médicaments présents dans l'environnement acide de l'estomac et les protégeant jusqu'à ce qu'ils pénètrent dans l'intestin plus acide avant d'être libérés en toute sécurité.
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