Capsules de tésamorélinesont des analogues de l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH) administrés par injection. Ce sont des peptides synthétiques composés de 29 acides aminés d'un poids moléculaire d'environ 3300 Da. Les médicaments peptidiques sont facilement dégradés par les protéases et les peptidases dans le tractus gastro-intestinal après administration orale, ce qui entraîne une biodisponibilité extrêmement faible (généralement<1%). Even if some peptide fragments are not degraded, they will be further metabolized in the liver and cannot effectively reach the target organ (pituitary gland). It uses polymers or liposomes to protect peptide segments from enzymatic hydrolysis, and can be combined with absorption enhancers such as bile salts and surfactants. Enteric coating can control the release of drugs in specific parts of the intestine.
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Tésamoréline COA
Données animales sur les nanoparticules lipidiques (LNP) des capsules de tésamoréline : la biodisponibilité orale chez les macaques n'est que de 0,7 %
Capsules de tésamoréline is an artificially synthesized growth hormone releasing hormone (GHRH) analogue, currently only used in injectable form for clinical purposes. Due to its peptide structural characteristics, oral administration faces the challenge of extremely low bioavailability. This study evaluated the oral absorption effect of Tesamorelin encapsulated in lipid nanoparticles (LNPs) in a macaque model. The results showed that the average bioavailability after a single administration was only 0.7%, significantly lower than that of the injectable form (>90%).
Contexte et enjeux scientifiques
Besoins cliniques et défis d'administration de la tésamoréline
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La tésamoréline a été approuvée pour le traitement des troubles du métabolisme lipidique liés au VIH (réduction de la graisse viscérale et amélioration du syndrome métabolique) en activant les récepteurs hypophysaires de la GHRH et en favorisant la libération endogène de l'hormone de croissance (GH). Cependant, sa forme posologique actuelle est une injection sous-cutanée une fois par jour, ce qui pose des problèmes tels qu'une mauvaise observance du patient et des réactions au site d'injection. Le développement de formes posologiques orales est devenu un besoin clinique non satisfait.
Défis de l’absorption orale des médicaments peptidiques
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La tésamoréline est composée de 29 acides aminés (avec un poids moléculaire d'environ 3 300 Da) et appartient à la classe des médicaments peptidiques. Ce type de médicament se heurte à deux obstacles majeurs à l’absorption orale :
Barrière chimique : les protéases et les peptidases présentes dans le tractus gastro-intestinal (GI) peuvent rapidement dégrader les chaînes peptidiques, conduisant à l'inactivation des médicaments.
Barrière physique : les jonctions serrées des cellules épithéliales intestinales limitent la pénétration des grosses molécules, et les médicaments peptidiques ont une forte hydrophilie, ce qui rend difficile leur absorption par diffusion passive.
Avantages techniques des nanoparticules lipidiques (LNP)
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Les LNP sont un nouveau système d'administration nanométrique qui améliore la biodisponibilité des médicaments peptidiques oraux grâce aux mécanismes suivants :
Médicaments protecteurs : La structure de la bicouche lipidique peut protéger les médicaments du contact avec les enzymes digestives, réduisant ainsi leur dégradation.
Favoriser l’absorption :
Fusion membranaire : les LNP fusionnent avec la membrane des cellules épithéliales intestinales, libérant directement des médicaments dans la cellule.
Transport lymphatique : certains LNP peuvent être absorbés par les cellules M et contourner l'effet de premier passage du foie à travers le système lymphatique.
Adhésion muqueuse : Les modifications de surface (telles que le chitosane) peuvent prolonger le temps de séjour des médicaments dans l'intestin.
Conception d'une étude de biodisponibilité orale pour les macaques
Sélection des animaux : macaques mâles adultes (n=6, poids 4-6 kg), car la physiologie intestinale des macaques est très similaire à celle des humains et le mécanisme de régulation de l'axe GH-IGF-1 est conservé.
Conception de groupe :
Groupe témoin : injection sous-cutanée de tésamoréline (2 mg/kg, dose clinique standard).
Groupe expérimental : Administration orale de tésamoréline encapsulée dans des LNP (dose équivalente à 2 mg/kg de peptide libre).
Mode d'administration :
Groupe d'injection : Injection sous-cutanée dans l'abdomen, diluée avec du sérum physiologique.
Groupe oral : formulation en gélule (remplie de poudre lyophilisée de LNP-), à prendre à jeun avec 10 ml d'eau.
Formule et caractérisation des formulations de LNP
Composition : Matières lipidiques : DOTAP (lipides cationiques), DSPC (phospholipides neutres), cholestérol (structure stable). Modification de surface : Polyéthylène glycol (PEG) -2000 (réduit l'adhésion muqueuse et favorise le transport lymphatique). Chargement du médicament : rapport molaire tésamoréline/lipide de 1:10, préparé par la méthode d'hydratation en couche mince.
Caractérisation : Taille des particules : La taille moyenne des particules mesurée par diffusion dynamique de la lumière (DLS) est de 120 ± 15 nm.
Potentiel zêta : +25 ± 3 mV (la surface cationique facilite l'adhésion muqueuse).
Encapsulation rate: determined by high performance liquid chromatography (HPLC)>90%.
03.Échantillonnage et détection pharmacocinétique (PK)
Points de temps d'échantillonnage : le groupe d'injection et le groupe oral ont collecté du sang veineux avant l'administration et 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration.
Méthode de test :
Concentration de tésamoréline : chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC-MS/MS) avec une limite de quantification inférieure de 0,1 ng/mL.
Niveaux de GH et d'IGF-1 : test immuno-enzymatique (ELISA).
Calcul de la biodisponibilité :
AUC (aire sous la courbe temps-médicament) : Calculez l'ASC ₀₋₂₄ du groupe d'injection et du groupe oral en utilisant la méthode trapézoïdale.
Biodisponibilité relative (F%) :
Résultats expérimentaux et analyse des données
Paramètres pharmacocinétiques
| Paramètre | Groupe d'injection (sous-cutanée) | Groupe oral (LNP) |
| Cmax (ng/mL) | 125 ± 18 | 1.2 ± 0.3 |
| Tmax (h) | 0.5 (0.25-1) | 2.0 (1-4) |
| ASC (ng·h/mL) | 580 ± 72 | 4.1 ± 0.9 |
| t1/2 (h) | 3.2 ± 0.5 | 1.8 ± 0.3 |
| F% | 100% (étalon de référence) | 0.7% ± 0.2% |
Analyse des raisons d'une biodisponibilité extrêmement faible
Dégradation dominante
Hydrolyse enzymatique gastro-intestinale : des expériences de digestion simulées in vitro ont montré que les LNP sont libérées<10% of the drug within 30 minutes in gastric juice (pH 1.2, containing pepsin), but degrade>80 % dans le liquide intestinal (pH 6,8, contenant de la trypsine) dans les 2 heures.
Microbiote intestinal : le microbiote intestinal des macaques peut sécréter des protéases supplémentaires, accélérant ainsi la dégradation des médicaments.
Limite d'absorption
Perméabilité insuffisante : Bien que les LNP favorisent la fusion membranaire, la tésamoréline a un poids moléculaire élevé et une faible efficacité de transport intercellulaire.
Transport lymphatique limité : la modification du PEG réduit l’absorption des cellules M, entraînant un contournement insuffisant du système lymphatique.
Effet de premier passage
Après administration orale, certains médicaments pénètrent dans le foie par la veine porte et sont métabolisés en fragments inactifs (tels que les peptides Tesamorelin 1-15).
Le principe et les avantages de la libération du côlon
La libération dans le côlon est principalement basée sur les caractéristiques de réponse de l'Eudragit FS30D à différents environnements de pH. Au cours du processus de préparation du médicament, la tésamoréline est encapsulée dans une couche d'enrobage principalement composée d'Eudragit FS30D. Après que le patient ait prisCapsules de tésamorélinepar voie orale, l'enrobage d'Eudragit FS30D reste intact pendant le séjour de la capsule dans l'estomac en raison de l'environnement acide à l'intérieur de l'estomac, et le médicament ne sera pas libéré. Au fur et à mesure que l'estomac se vide, la capsule pénètre dans l'intestin grêle et le pH à l'extrémité avant de l'intestin grêle est relativement bas, tandis que la couche d'enrobage peut rester stable. Au fur et à mesure du péristaltisme de l’intestin grêle, le médicament se déplace progressivement vers l’extrémité distale de l’intestin grêle. Lorsqu'il atteint les parties moyenne et inférieure de l'intestin grêle et du côlon, le pH local s'élève jusqu'à la plage de dissolution de l'Eudragit FS30D et la couche d'enrobage se dissout rapidement, libérant le médicament du côlon.
Avantages de la libération du côlon
L'estomac a un environnement fortement acide et une grande quantité de pepsine, ce qui rend de nombreux médicaments facilement dégradés et inactifs dans l'estomac. Grâce à la libération dans le côlon, la tésamoréline peut éviter l'environnement hostile de l'estomac, garantissant ainsi l'intégrité et l'activité du médicament et améliorant sa stabilité. Certains médicaments libérés dans le tractus gastro-intestinal supérieur peuvent stimuler la muqueuse gastrique et de l'intestin grêle, provoquant des effets indésirables tels que des nausées, des vomissements et des douleurs abdominales. La muqueuse du côlon est relativement tolérante et la libération de tésamoréline dans le côlon peut réduire la stimulation du médicament sur le tractus gastro-intestinal supérieur et améliorer la tolérance du patient.
Analyse des raisons de la diminution brutale de la surface absorbée par le côlon
Comparée à l'intestin grêle, la surface muqueuse du côlon est relativement lisse et le nombre et la complexité des plis muqueux sont nettement inférieurs à ceux de l'intestin grêle. La muqueuse de l'intestin grêle présente un grand nombre de plis circulaires, de villosités et de microvillosités, qui augmentent considérablement la surface d'absorption de l'intestin grêle, ce qui en fait le principal site d'absorption des nutriments dans le corps humain. Cependant, la muqueuse colique présente moins de plis et une surface relativement plate, ce qui conduit directement à une surface d'absorption relativement faible du côlon. Les villosités de l'intestin grêle sont de petites saillies formées par l'épithélium de la muqueuse de l'intestin grêle et la lamina propria faisant saillie dans la lumière intestinale. La surface des villosités est recouverte d'un grand nombre de microvillosités, qui élargissent encore la zone d'absorption de l'intestin grêle. Cependant, la muqueuse colique manque de structures villeuses et le nombre de microvillosités est extrêmement faible, ce qui entraîne un écart important dans la fonction d'absorption entre le côlon et l'intestin grêle, avec une surface d'absorption considérablement réduite.
Le contenu du côlon comprend principalement des résidus alimentaires non digérés, de l’eau, des électrolytes et une grande quantité de bactéries. QuandCapsules de tésamorélinePour libérer des médicaments dans le côlon, les médicaments doivent être dispersés dans le contenu du côlon. Comparées au chyme relativement uniforme de l'intestin grêle, les propriétés du contenu du côlon sont plus complexes et plus visqueuses, ce qui peut limiter la dispersion des médicaments et rendre difficile la formation d'une solution médicamenteuse uniforme ou de petites particules, affectant ainsi la zone de contact entre les médicaments et la muqueuse colique et réduisant encore la surface d'absorption. Au cours du processus de libération dans le côlon, les médicaments peuvent s’agréger en raison de l’environnement unique du côlon. Par exemple, il peut y avoir des interactions entre certaines molécules médicamenteuses, ou le médicament peut se lier à certains composants du contenu du côlon, conduisant à la formation d’agrégats plus grands du médicament. Ces agrégats sont difficiles à traverser les espaces intercellulaires de la muqueuse du côlon ou à être absorbés par les cellules, ce qui entraîne une réduction du nombre réel de molécules médicamenteuses disponibles pour l'absorption, équivalant à une diminution supplémentaire de la surface d'absorption.
Bien que l'Eudragit FS30D choisisse de libérer les médicaments dans un environnement au pH plus élevé dans le côlon, il existe également certaines différences de valeurs de pH dans différentes parties du côlon, qui peuvent être influencées par des facteurs tels que l'alimentation et la maladie. Dans certains cas, la valeur locale du pH du côlon peut s'écarter de la plage de dissolution optimale d'Eudragit FS30D, affectant la vitesse de libération et le degré de libération du médicament. En outre, la valeur du pH peut également affecter la stabilité chimique et la solubilité de la tésamoréline, affectant ainsi l'absorption du médicament.
Si la solubilité du médicament dans le côlon est faible, même s'il est libéré, il est difficile de l'absorber efficacement, ce qui signifie que la surface d'absorption n'est pas entièrement utilisée. Il existe un grand nombre de bactéries dans le côlon, qui constituent la communauté microbienne du côlon. Les bactéries peuvent produire diverses enzymes pour métaboliser et convertir les médicaments. Certaines enzymes bactériennes peuvent dégrader ou modifier la tésamoréline, modifiant ainsi la structure et l'activité du médicament, affectant ainsi son absorption et son efficacité.
Foire aux questions
Que fait la tésamoréline ?
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TESAMORELIN (TES a moe REL in) réduit l'excès de graisse au niveau de l'estomac chez les personnes vivant avec le VIH et la lipodystrophie. Il agit en augmentant les niveaux d’hormone de croissance dans le corps. Cela réduit la quantité de graisse stockée dans la région du ventre.
Pourquoi la tésamoréline a-t-elle été interdite ?
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La lettre de la FDA mettait en évidence des problèmes principalement liés à la chimie, à la fabrication et aux contrôles. Ses enquêtes portaient sur la microbiologie, les dosages, les impuretés et la stabilité du produit lyophilisé et du médicament final reconstitué.
La tésamoréline est-elle similaire à Ozempic ?
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Mais il y a de fortes chances que vous reconnaissiez les noms Ozempic, Wegovy et même l'insuline. Ce sont tous des peptides. La tésamoréline est également un peptide, mais elle appartient à une classe différente et a le potentiel de traiter une multitude de problèmes.
Le peptide tésamoréline est-il légal ?
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Les nombreuses preuves cliniques étayant l'efficacité de la tésamoréline, combinées à son statut approuvé par la FDA-et à son profil d'innocuité établi, la positionnent comme une option thérapeutique importante pour les patients atteints de lipodystrophie associée au VIH-.
Comment accéder à un thème que j'ai acheté ?
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La tésamoréline injectable est utilisée pour diminuer la quantité de graisse supplémentaire dans la région de l'estomac chez les adultes atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui souffrent de lipodystrophie (augmentation de la graisse corporelle dans certaines zones du corps). L’injection de tésamoréline n’est pas utilisée pour aider à perdre du poids.
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