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Cérébrolysine injectableest apparu comme un médicament à base de mélange de peptides. Il fournit un microenvironnement de soutien aux neurones en simulant la fonction de facteurs neurotrophiques, devenant ainsi un moyen important de traiter les maladies cérébrovasculaires, les maladies neurodégénératives et les traumatismes crâniens. Dans le traitement des maladies du système nerveux central, la neuroprotection et la réparation ont toujours été des défis majeurs. Grâce à l'étude approfondie des mécanismes des lésions cérébrales, les scientifiques ont découvert que les facteurs neurotrophiques (tels que BDNF, NGF) jouent un rôle essentiel dans la survie neuronale, la formation synaptique et la récupération fonctionnelle. Cependant, les facteurs neurotrophiques endogènes ne sont pas suffisamment exprimés après une lésion cérébrale et il est difficile d’exercer directement leurs effets par le biais d’une supplémentation exogène. L'apparence est généralement un liquide clair jaune orangé, et ses excipients sont de l'hydroxyde de sodium (ajusté à un pH neutre) et de l'eau d'injection pour assurer la stabilité du médicament.
Nos produits
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Cérébrolysine COA
Mécanisme de transport moléculaire de la barrière hémato-encéphalique et stratégie d'utilisation
La barrière hémato-encéphalique (BBB) est une barrière essentielle entre le système nerveux central (SNC) et la circulation périphérique, composée de cellules endothéliales microvasculaires cérébrales, de membrane basale, de terminaisons astrocytes et de cellules périphériques. Sa fonction principale est de réguler sélectivement les échanges de substances à travers des barrières physiques (jonctions serrées) et des barrières biochimiques (pompes à efflux, systèmes de dégradation enzymatique), protégeant ainsi les tissus cérébraux des agents pathogènes et des toxines. Cependant, cette caractéristique conduit également à ce que plus de 98 % des médicaments à petites molécules et tous les médicaments à grosses molécules soient incapables de pénétrer efficacement dans le parenchyme cérébral, devenant ainsi le principal goulot d'étranglement dans le traitement des maladies du SNC. Il s'agit d'une préparation neuropeptidique extraite de protéines de cerveau de porc, contenant des acides aminés libres et des peptides de faible poids moléculaire avec un poids moléculaire inférieur à 10 000 Da, et son rapport de composition est très similaire à celui du tissu cérébral humain. Des études cliniques ont montré que ce médicament peut améliorer le métabolisme cérébral, favoriser la réparation neuronale et améliorer considérablement la fonction cognitive chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, de démence vasculaire et d'accident vasculaire cérébral grâce à un mécanisme d'action multi-cibles.
Mécanisme de transport moléculaire de la barrière hémato-encéphalique
Le mécanisme de transport de la BHE peut être divisé en trois catégories : diffusion passive, transport actif et phagocytose, et sa sélectivité est étroitement liée aux caractéristiques de polarisation des cellules endothéliales cérébrales.
La membrane cellulaire du BBB est composée de bicouches phospholipidiques et de petites molécules lipophiles (telles que l'oxygène, le dioxyde de carbone, l'éthanol et certains anesthésiques) peuvent pénétrer dans la membrane cellulaire par simple diffusion le long d'un gradient de concentration. L'efficacité de ce processus dépend du coefficient de partage lipidique-eau (LogP) et du poids moléculaire du médicament :
Seuil de poids moléculaire : On pense généralement que les médicaments ayant un poids moléculaire inférieur à 400-600 Da peuvent pénétrer dans le parenchyme cérébral par diffusion passive.
Optimisation du LogP : une solubilité excessive des lipides peut entraîner une accumulation de médicaments dans les tissus cérébraux, provoquant une neurotoxicité ; Cependant, si la solubilité dans l’eau est trop forte, elle ne peut pas pénétrer la membrane cellulaire. Par exemple, l'acide valproïque, un médicament antiépileptique (LogP=2.8), peut pénétrer efficacement dans la BHE, tandis que l'antibiotique pénicilline G (LogP=-1.3) soluble dans l'eau repose sur d'autres mécanismes.
Les acides aminés libres (tels que l'acide glutamique et l'acide gamma-aminobutyrique) et les peptides courts (tels que les dipeptides et les tripeptides) ont en collaboration une solubilité lipidique modérée et peuvent pénétrer partiellement dans la BHE par diffusion passive. Cependant, sa concentration cérébrale est encore limitée par le taux de liaison aux protéines plasmatiques et la stabilité métabolique.
Transport actif : transport précis médiatisé par le transporteur
BBB exprime plusieurs transporteurs spécifiques qui peuvent transporter activement les nutriments endogènes (tels que le glucose et les acides aminés) et les médicaments exogènes. Selon la direction du transport, il peut être divisé en :
Transporteurs d'afflux
Transporteur de glucose 1 (GLUT1) : responsable de l'absorption du glucose dans le cerveau, il est un canal clé du métabolisme énergétique cérébral.
Grand transporteur d'acides aminés neutres 1 (LAT1) : Transporte les acides aminés essentiels tels que la phénylalanine et la tyrosine, tout en reconnaissant des médicaments structurellement similaires tels que la lévodopa et le melphalan.
Transporteur de cations organiques (OCT) : Impliqué dans le transport des précurseurs des neurotransmetteurs tels que la dopamine et la sérotonine. Des peptides courts en collaboration peuvent pénétrer dans le parenchyme cérébral via LAT1 ou un transporteur de peptides (PEPT1/2). Par exemple, la dipeptidyl glycyl-L-glutamine (Gly Gln) peut être transportée à travers les membranes sous une forme électriquement neutre via PEPT1, avec une efficacité de transport 100 à 1 000 fois supérieure à celle des acides aminés libres.
BBB exprime une variété de pompes à efflux de la superfamille ABC (ATP Binding Cassette), telles que la glycoprotéine P- (P-gp), la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et la protéine liée à la multirésistance aux médicaments (MRP), qui peuvent pomper des substances neurotoxiques potentielles (telles que la protéine bêta-amyloïde, les déchets métaboliques) et des médicaments dans le sang.
Substrats de la P-gp : dont la digoxine, le paclitaxel, la morphine, etc., dont la concentration cérébrale peut être réduite de plus de 90 % en raison de la surexpression de la P-gp.
Stratégie d'inhibition : l'utilisation combinée d'inhibiteurs de la P-gp (tels que le vérapamil et la quinidine) peut augmenter l'exposition au médicament dans le cerveau, mais peut augmenter le risque de neurotoxicité.
La délivrance intracérébrale deCérébrolysine injectablen'est pas significativement limité par les pompes à efflux, ce qui peut être lié aux propriétés de substrat non P-gp de ses composants peptidiques. Les expériences sur les animaux ont montré que la concentration de Shipushan dans le liquide céphalo-rachidien est linéairement corrélée à la concentration plasmatique, ce qui indique que son processus de transport n'est pas affecté par l'effet de saturation des pompes à efflux.
Cytophagie : la stratégie du cheval de Troie des médicaments à grosses molécules
Pour les grosses molécules d'un poids moléculaire supérieur à 1 000 Da, telles que les protéines, les acides nucléiques et les nanoparticules, le BBB réalise principalement le transport transmembranaire par le biais d'une endocytose médiée par les récepteurs - (RMT) et d'une endocytose médiée par l'adsorption (AMT). Endocytose médiée par les récepteurs (RMT) : RMT s'appuie sur des récepteurs spécifiques à la surface des cellules endothéliales cérébrales (tels que le récepteur de la transferrine, le récepteur de l'insuline, le récepteur des lipoprotéines de basse densité) pour reconnaître les ligands et former des vésicules recouvertes de clathrine pour compléter le processus de libération du transport par endocytose. Récepteur de la transferrine (TfR) : C'est la cible la plus étudiée du RMT. Les anticorps anti-TfR (tels que OX26) ou les conjugués de médicaments à la transferrine peuvent améliorer considérablement l'efficacité de l'administration cérébrale. Par exemple, la concentration de facteur de croissance nerveuse (NGF) couplé à OX26 dans le cerveau de modèles de macaques a augmenté de 10 fois.
Récepteur d'insuline : utilisé pour administrer des analogues de l'insuline et des anticorps anti-maladie d'Alzheimer (tels que des anticorps monoclonaux). L'administration intracérébrale de collaboration peut dépendre en partie du mécanisme RMT. Ses composants peptidiques peuvent imiter les neuropeptides endogènes tels que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), déclenchant le RMT en se liant aux récepteurs du facteur neurotrophique (TrkB) à la surface des cellules endothéliales. Des expériences sur des animaux ont montré que Shipushan peut réguler positivement de manière significative l'expression du BDNF dans le cerveau, ce qui suggère que ses composants peuvent pénétrer dans le parenchyme cérébral par des voies similaires.
L'AMT repose sur l'interaction électrostatique entre des ligands et des membranes cellulaires chargées négativement (telles que les protéoglycanes à base d'héparane sulfate) pour former un transport vésiculaire non spécifique -. Les nanoparticules modifiées d'albumine cationisée et de polyéthylèneimine (PEI) peuvent pénétrer dans la barrière hémato-encéphalique (BBB) via l'AMT, mais elles sont sujettes à des réactions inflammatoires et à une perméabilité accrue de la barrière hémato-encéphalique.
La collaboration n'a pas adopté la stratégie AMT et sa diffusion cérébrale repose principalement sur l'effet synergique de la diffusion passive et du RMT. Cette conception évite la neurotoxicité potentielle de l'AMT et répond aux exigences de sécurité pour une utilisation à long terme-.
La voie alternative est l’administration nasale : les médicaments contournent la BHE et pénètrent directement dans le parenchyme cérébral par le nerf olfactif ou le nerf trijumeau. Par exemple, l’insuline en spray nasal peut augmenter considérablement la concentration d’insuline dans le LCR en 15 minutes.
Injection intrathécale : injection directe de médicaments dans le liquide céphalo-rachidien, mais avec un risque opérationnel élevé et une distribution inégale.
Il est administré par voie intraveineuse et intramusculaire sans recourir à des voies de contournement, mais sa biodisponibilité cérébrale est toujours supérieure à celle de la plupart des médicaments similaires, ce qui indique que sa conception moléculaire a optimisé l'efficacité de pénétration de la BBB.
Les interventions physiques incluent les ultrasons focalisés (FUS) : combinés à des microbulles pour perturber les jonctions étroites de la barrière hémato-encéphalique, permettant ainsi une administration instantanée du médicament. Le FUS peut augmenter de 10 fois la concentration de trastuzumab dans les tumeurs cérébrales, mais peut provoquer un œdème cérébral et une neuroinflammation.
Une solution hautement osmotique ouvre le BBB : l'injection de 25 % de mannitol dans l'artère carotide peut contracter temporairement les cellules endothéliales et ouvrir des jonctions serrées en raison de changements dans la pression osmotique. Cette méthode peut augmenter de trois fois la concentration de carboplatine dans les tumeurs cérébrales, mais la fenêtre de traitement n’est que de 40 à 60 minutes.
Il permet d'obtenir une transmission cérébrale efficace sans intervention physique, évitant ainsi les risques de sécurité causés par les dommages causés par le BBB et le rendant plus adapté au traitement des maladies chroniques du SNC.
Stratégie de pénétration BBB
L'efficacité de la livraison deCérébrolysine injectabledans le cerveau est attribué à sa conception moléculaire unique et à son mécanisme multi-cible, avec les stratégies spécifiques suivantes :
Optimisation du poids moléculaire et de la solubilité des lipides
La cérébrolysine contient des acides aminés libres et des peptides courts d'un poids moléculaire inférieur à 10 000 Da, dont plus de 80 % sont des dipeptides ou des pentapeptides. Cette plage de poids moléculaire (200-600 Da) équilibre l’efficacité de la diffusion passive et la stabilité métabolique :
Contribution à la diffusion passive : les peptides courts (tels que la Leu Enképhaline, MW=573 Da) peuvent diffuser librement à travers la bicouche phospholipidique et leur concentration cérébrale est positivement corrélée à la concentration plasmatique.
Stabilité métabolique : la demi-vie-des peptides courts dans le plasma (t1/2 ≈ 30 minutes) est nettement plus longue que celle des acides aminés libres (t1/2 ≈ 3 minutes), ce qui permet de maintenir un temps d'exposition efficace au cerveau.
Utilisation du mécanisme RMT
Les composants neuropeptidiques en collaboration, tels que les peptides de type BDNF et les peptides de type NGF, peuvent déclencher le transport du RMT en se liant aux récepteurs TrkB ou p75NTR à la surface des cellules endothéliales.
Des preuves expérimentales sur des animaux montrent que Shipushan peut réguler à la hausse de manière significative l'expression du BDNF et du NGF dans le cerveau, tout en augmentant la densité des récepteurs TrkB dans les cellules endothéliales microvasculaires du cerveau, ce qui suggère que ses composants peuvent améliorer l'efficacité du RMT grâce à une boucle de rétroaction positive.
Pertinence clinique : La diminution des taux de BDNF dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer est associée au déclin cognitif. Une supplémentation en peptides de type BDNF peut améliorer la plasticité synaptique et le fonctionnement du réseau neuronal.
Eviter d'identifier la pompe de refoulement externe
Les composants peptidiques de la collaboration ne sont pas des substrats P-gp ou BCRP, et leur apport cérébral n'est pas limité par les pompes à efflux.
Étude pharmacocinétique : après une perfusion intraveineuse de salbutamol chez des volontaires sains, la concentration du médicament dans le liquide céphalo-rachidien a atteint son maximum en 2 heures (Cmax ≈ 0,5 μ g/mL) et la demi-vie d'élimination-(t1/2 ≈ 6 heures) était conforme à celle du plasma, ce qui indique l'absence de clairance significative du médicament médiée par la pompe d'efflux.
Avantage comparatif : les médicaments anti-démence traditionnels (tels que le donépézil) ont une concentration cérébrale de seulement 10 % -20 % du plasma en raison de l'effet d'efflux de la P-gp, tandis que le rapport de concentration cérébrale/plasmatique de la prazosine peut atteindre 0,8-1,2.
Effet neuroprotecteur multi-cible
La cérébrolysine maintient indirectement sa fonction de barrière en réduisant la perméabilité de la BHE, en minimisant la neuroinflammation et les dommages causés à la BHE par le stress oxydatif grâce aux mécanismes suivants :
Inhibition du dépôt amyloïde - : Shipushan peut réduire l'apoptose induite par A 1-42 des cellules endothéliales microvasculaires cérébrales et diminuer la perméabilité de la BHE.
Élimination des radicaux libres : ses composants antioxydants (tels que les précurseurs du glutathion) peuvent neutraliser les anions superoxydes et le peroxyde d'hydrogène, réduisant ainsi les dommages aux jonctions serrées causés par le stress oxydatif.
Foire aux questions
Quels sont les risques de la Cérébrolysine ?
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Généralement, les effets secondaires de Cerebrolysin®sont rares et de faible intensité. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Cerebrolysin®sontétourdissements, maux de tête, transpiration et nausées.
La Cérébrolysine est-elle naturelle ?
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La cérébrolysine est un mélange de protéines purifiées à partir de cerveaux de porcs.Certaines des protéines contenues dans Cerebrolysin se trouvent naturellement dans le cerveau humain.et peut aider à protéger et à réparer les cellules cérébrales. La cérébrolysine est couramment utilisée dans certains pays comme traitement contre les accidents vasculaires cérébraux.
La Cerebrolysin est-elle anti-inflammatoire ?
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La cérébrolysine (CBL) aurait des effets anti-inflammatoires.en réduisant la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Cependant, la neuroprotection du CBL dans le TBI et le mécanisme potentiel ne sont pas clairs.
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