IGF-1 LR3 injectableest administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire, principalement utilisé pour favoriser la croissance musculaire, accélérer la réparation des tissus, améliorer la fonction métabolique et lutter contre le-vieillissement. Son mécanisme d'action est similaire à celui de l'IGF-1 naturel, mais ses effets plus durables lui confèrent des avantages uniques en clinique et en science de l'exercice. Il active la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR en aval en se liant au récepteur IGF-1 (IGF1R) à la surface cellulaire. Cette voie constitue le réseau de régulation central de la croissance, de la prolifération et du métabolisme cellulaires, favorisant la translocation du transporteur de glucose 4 (GLUT4) vers la membrane cellulaire et améliorant l'absorption et l'utilisation du glucose ; Inhibe simultanément la gluconéogenèse et abaisse la glycémie. Il stimule également directement la synthèse des protéines, inhibe la dégradation des protéines et favorise l'hypertrophie et la prolifération des cellules musculaires. En régulant positivement la cycline D1 et en régulant négativement la cycline p21, la division cellulaire et la régénération sont accélérées.
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IGF1 LR3 COA
Le paradoxe de l'IGF-1 LR3 dans le remodelage de la plaque A et l'amélioration cognitive dans la maladie d'Alzheimer
La maladie d'Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus courante, caractérisée par des plaques séniles formées par le dépôt de protéine bêta-amyloïde (A), des enchevêtrements neurofibrillaires (NFT) formés par une phosphorylation excessive de la protéine Tau et une perte neuronale. Ces dernières années, le rôle du système de facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF) dans la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer a fait l'objet d'une attention croissante. Parmi eux,IGF-1 LR3 injectable, en tant qu'analogue de l'IGF-1 modifié au niveau moléculaire, est devenu un sujet brûlant dans la recherche sur le traitement de la MA en raison de sa longue demi-vie et de son activité biologique améliorée.
A remodelage de la plaque dentaire : preuves et mécanisme
L'un des effets les plus significatifs deIGF-1 LR3 injectabledans le traitement de la MA réside dans son rôle régulateur dans la pathologie A, en particulier dans la promotion du remodelage et de l'élimination de la plaque A. Cette section explorera en détail les preuves expérimentales et les mécanismes moléculaires par lesquels l'IGF-1 LR3 affecte le métabolisme A.
La recherche a montré que le traitement par IGF-1 LR3 peut modifier considérablement la composition et la morphologie des plaques A. Engel et coll. ont découvert que les souris 5XFAD traitées avec LR3-IGF-1 intranasal pendant 7 mois présentaient une diminution des plaques fibreuses et une augmentation des plaques inertes dans leurs régions corticales. La transformation de ce type de plaque revêt une grande importance, car les plaques fibreuses sont généralement associées à une neurotoxicité et à des réponses inflammatoires plus fortes, tandis que les plaques inertes sont relativement bénignes.
Plus important encore, le traitement LR3 s’accompagne d’une réduction des oligomères A de faible poids moléculaire. Les oligomères A sont actuellement considérés comme les principales substances neurotoxiques dans la MA, avec une toxicité plus forte que celle des fibres A et étroitement liés au dysfonctionnement synaptique et aux troubles cognitifs. Par conséquent, la réduction des oligomères A pourrait être l’un des principaux avantages du traitement par IGF-1 LR3.
Un mécanisme de dédouanement
Le mécanisme par lequel l'IGF-1 LR3 favorise la clairance A implique plusieurs voies, notamment l'amélioration de la phagocytose cellulaire, la promotion de la dégradation enzymatique et l'amélioration de la clairance vasculaire :
Phagocytose médiée par les cellules gliales-
La recherche a montré que l'IGF-1 LR3 peut améliorer la capacité phagocytaire des microglies et des astrocytes envers A . Des expériences in vitro ont montré que le traitement par LR3-IGF-1 peut améliorer l'absorption du peptide A 1-42 par la microglie BV-2, qui est associée à une régulation positive des voies génétiques liées au remodelage de l'actine et à l'endocytose. Pendant ce temps, des études ont montré que l'absence de la protéine d'échafaudage Rack1 dans la microglie augmente les niveaux d'IGF-1, ce qui à son tour améliore la capacité phagocytaire des astrocytes via la signalisation IGF-1-IGF-1R et réduit le dépôt d'A.
Voie de dégradation des enzymes
La signalisation IGF-1 peut réguler positivement l'expression de diverses enzymes dégradant l'A -, notamment l'enzyme insulin-dépendante (IDE), l'enképhalinase (NEP) et les métalloprotéinases matricielles (MMP). Ces enzymes peuvent dégrader A en fragments plus petits et non toxiques, réduisant ainsi le dépôt de A.
Clairance vasculaire et fonction de la barrière hémato-encéphalique
On pense que l'IGF-1 améliore la fonction de la barrière hémato-encéphalique et favorise l'élimination de A du liquide interstitiel vers le sang périphérique. Ce processus implique une régulation positive de l'expression des transporteurs A tels que la protéine 1 associée au récepteur des lipoprotéines de basse densité (LRP-1) et la glycoprotéine P. Cependant, des études ont montré qu'il n'a pas été confirmé qu'un taux élevé d'IGF-1 périphérique avait un effet sur la clairance A dans tous les modèles, ce qui suggère que le rôle de l'IGF-1 dans la clairance vasculaire A peut dépendre d'environnements physiologiques et de méthodes d'administration spécifiques.
Régulation de la neuroinflammation
Le dépôt de A déclenche généralement des réactions neuroinflammatoires, activant les microglies et les astrocytes pour libérer des cytokines pro-inflammatoires, exacerbant ainsi les dommages neuronaux. IGF-1 LR3 présente un effet régulateur sur la neuroinflammation, éventuellement en inhibant la voie de signalisation NF - κ B et en réduisant la production de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF - , l'IL-1 et l'IL-6 pour atténuer la réponse inflammatoire.
Effet régulateur et preuve de l'IGF-1 LR3 sur la pathologie A
| Mécanisme de réglementation | Preuve expérimentale | Système de modèle |
| Transformation de la morphologie de la plaque | Les plaques fibreuses diminuent, les plaques inertes augmentent | Souris transgéniques 5XFAD |
| Réduction des oligomères A | Niveaux réduits d’oligomères A de faible poids moléculaire | Souris transgéniques 5XFAD |
| Phagocytose des microglies | Améliorer l'absorption du peptide A 1-42 | Microglie BV-2 |
| Phagocytose des astrocytes | Activité phagocytaire améliorée médiée par l'IGF-1 | Astrocytes primaires |
| Régulation neuroinflammatoire | Libération réduite de cytokines pro-inflammatoires | Plusieurs modèles AD |
Effets spécifiques régionaux
Il est intéressant de noter que l’impact de l’IGF-1 LR3 sur la pathologie A présente une spécificité de la région cérébrale. La recherche a montré que le traitement par LR3 a principalement observé une amélioration des plaques A dans le cortex cérébral, alors que l'effet n'était pas aussi significatif dans l'hippocampe. Cette différence régionale peut être liée à des différences dans les niveaux d'expression de l'IGF-1R, la densité des cellules gliales ou les caractéristiques du dépôt A dans différentes régions du cerveau.
L’absence d’amélioration de la pathologie A dans l’hippocampe, une région cérébrale clé pour l’apprentissage et la mémoire, peut expliquer en partie pourquoi le traitement par IGF-1 LR3 n’a pas produit de bénéfices cognitifs significatifs tout en améliorant la charge A globale. Cette découverte suggère que le succès du traitement de la MA pourrait nécessiter une amélioration pathologique suffisante des régions cérébrales clés liées à la mémoire.
Preuve expérimentale
De nombreuses études ont confirmé l'absence d'amélioration cognitive chezIGF-1 LR3 injectablethérapie. Engel et coll. traité des souris 5XFAD avec du LR3-IGF-1 intranasal pendant 7 mois et évalué leur fonction cognitive au moyen de plusieurs tests comportementaux, notamment le labyrinthe aquatique de Morris et la reconnaissance de nouveaux objets. Ils ont constaté que même si la pathologie corticale A s’était améliorée, le traitement ne modifiait pas de manière significative les symptômes cognitifs. De même, dans les essais cliniques sur l’homme, l’élévation chronique des taux plasmatiques d’IGF-1 n’a montré aucun bénéfice cognitif pour les patients atteints de MA au cours d’un essai d’un an sur le sécrétagogue de l’hormone de croissance. Ce paradoxe n'est pas unique à l'IGF-1 LR3, et des phénomènes similaires ont été observés dans d'autres thérapies ciblées sur l'A, telles que certaines thérapies par anticorps A qui peuvent éliminer efficacement l'A du cerveau mais ont des avantages cognitifs limités. Cela indique qu’il pourrait y avoir des lacunes importantes dans la compréhension actuelle des mécanismes pathologiques de la MA.
Explication potentielle du paradoxe
Complexité pathologique et irréversibilité
La MA est un processus pathologique complexe qui comprend non seulement le dépôt d'A, mais également diverses caractéristiques pathologiques telles que des lésions de la protéine Tau, une neuroinflammation, un dysfonctionnement synaptique et une perte neuronale. Au stade avancé de la maladie, ces changements pathologiques peuvent avoir atteint un point irréversible et même si le dépôt de A est éliminé, d’autres processus pathologiques continueront à entraîner la progression de la maladie et le déclin cognitif.
En particulier la perte neuronale, qui constitue une base structurelle importante pour les troubles cognitifs chez les patients atteints de MA. Au début du traitement par IGF-1 LR3, une perte neuronale importante peut s'être produite et la simple clairance de A ne peut pas restaurer les neurones perdus et les connexions au réseau neuronal.
Problème de fenêtre de temps de traitement
De plus en plus de preuves suggèrent qu'une thérapie ciblée peut avoir une fenêtre de temps de traitement critique. Aux premiers stades de la maladie, l’intervention peut être plus efficace lorsqu’une pathologie existe déjà mais que d’autres processus pathologiques en aval ne sont pas encore complètement déployés. Au stade avancé de la maladie, lorsque la réaction pathologique en cascade a été complètement initiée, la simple clairance de A peut ne plus suffire à modifier la progression de la maladie. Dans la plupart des études précliniques, le traitement par IGF-1 LR3 commence après l'établissement du dépôt de A, ce qui peut manquer la fenêtre de traitement optimale. Les recherches futures doivent explorer l’efficacité des interventions aux premiers stades de la maladie.
Circuits neuronaux et troubles de la plasticité synaptique
Une exposition à long terme aux oligomères A peut entraîner des modifications persistantes de la plasticité synaptique et un dysfonctionnement des circuits neuronaux. Même si A est éliminé, ces modifications fonctionnelles peuvent persister. Les oligomères A sont connus pour altérer la potentialisation à long-terme (LTP), favoriser la dépression à long-terme (LTD) et affecter le trafic et la stabilité des récepteurs de neurotransmetteurs. De plus, des études ont montré que bien que la thérapie IGF-1 LR3 puisse réduire les oligomères A de faible poids moléculaire, elle peut avoir des effets limités sur d'autres espèces A toxiques (telles que les oligomères A * 56 ou de poids moléculaire supérieur), qui peuvent continuer à altérer la fonction synaptique.
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