Kisspeptine injectable

Injection de kisspeptine, en tant que fragment peptidique actif codé par le gène KISS1, forme un axe de signalisation via son récepteur spécifique GPR54 (KISS1R) et joue un rôle régulateur central dans le développement rénal embryonnaire. Les recherches ont montré que cet axe de signalisation induit l'expression du gène BMP2 (bone morphogenetic protein 2) en activant le facteur de transcription NFATc4.

La BMP2 est une molécule de signalisation clé pour le développement rénal, qui peut favoriser la différenciation des cellules mésenchymateuses rénales en cellules épithéliales rénales et réguler la formation de la structure des unités rénales.

Des expériences ont montré que dans les cellules progénitrices rénales embryonnaires (lignée cellulaire C3H10T1/2), le traitement avec cette substance peut augmenter considérablement les niveaux d'ARNm et de protéines BMP2, tout en améliorant l'activité du promoteur BMP2. Cet effet disparaît complètement dans les cellules knock-out du gène GPR54, confirmant la spécificité des voies de signalisation médiées par les récepteurs -.

L'axe de signalisation GPR54 induit la différenciation des ostéoblastes via la voie dépendante de la BMP2, qui est fortement corrélée au processus de transition épithéliale mésenchymateuse (MET) au cours du développement rénal. BMP2 régule positivement l'expression de gènes liés à l'ostéogène tels que Runx2 et DLX5 en activant la cascade de phosphorylation SMAD1/5/9.

Au cours du développement rénal embryonnaire, ce processus favorise la différenciation des cellules mésenchymateuses rénales en cellules mésangiales glomérulaires et cellules épithéliales tubulaires. Il convient de noter que la sécrétion de BMP2 induite par celle-ci a un effet paracrine et que le milieu de culture cellulaire traité peut stimuler la différenciation ostéogénique des cellules de type sauvage GPR54 -, mais est inefficace contre les cellules knock-out de GPR54, confirmant ainsi l'exigence d'intégrité de la voie de signalisation.

Basé sur son rôle régulateur dans le développement du rein embryonnaire, son potentiel clinique se reflète principalement sous deux aspects :

Diagnostic précoce des anomalies rénales congénitales : des études ont montré une corrélation significative entre les niveaux de concentration et la nature bénigne ou maligne des petites masses rénales (MSR). En détectant les niveaux de cette substance dans le liquide amniotique ou le sérum maternel, un dépistage précoce des anomalies congénitales du développement rénal peut être réalisé.

Médecine régénérative rénale : les systèmes de culture in vitro peuvent favoriser la prolifération et la différenciation des cellules progénitrices rénales, offrant ainsi une nouvelle stratégie d'induction pour la construction rénale par ingénierie tissulaire. Par exemple, sa combinaison avec BMP2 dans des matériaux d’échafaudage biologique peut améliorer considérablement l’efficacité de la formation de la structure tubulaire rénale.

Il s’agit d’un facteur initiateur clé de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (axe HPG), et son mécanisme d’action est obtenu à travers les étapes suivantes :

Activation du générateur d'impulsions GnRH : stimule le noyau arqué hypothalamique et les neurones de la zone préoptique via les récepteurs GPR54, induisant la sécrétion pulsatile de l'hormone de libération des gonadotrophines - (GnRH). Cette fréquence d'impulsion détermine directement le modèle de libération de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) par l'hypophyse.

Maintien de la fonction gonadique : après la puberté, la sécrétion de GnRH est continuellement régulée pour maintenir les niveaux d'hormones gonadiques à l'état d'équilibre (œstrogène, progestérone, testostérone). Des expériences sur des animaux ont montré que les souris knock-out du gène KISS1 présentent une perte de puberté et une infertilité, alors qu'elles sont exogènes.injection de kisspeptinepeuvent restaurer leur fonction reproductive.

Aménorrhée hypothalamique et hypogonadisme : proposer des options de traitement physiologiques alternatives pour ces maladies. Dans les essais cliniques, une seule injection intraveineuse de Kisspeptin-10 (3,2 nmol/kg) a stimulé de manière significative la sécrétion de LH chez les femmes en bonne santé (valeur maximale dépassant 5 fois la valeur initiale) et l'effet a duré plus de 6 heures. Pour les patients atteints d’infertilité causée par un dysfonctionnement hypothalamique, une administration périodique peut reconstruire un schéma régulier de sécrétion d’impulsions de GnRH.

Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) : les patients atteints du SOPK présentent souvent une signalisation GPR54 anormale. Des recherches ont montré que le taux sérique de Kisspeptine-10 chez les patients atteints du SOPK est significativement inférieur à celui des témoins sains et est négativement corrélé au rapport LH/FSH. En réponse à ce mécanisme, des analogues ont été développés comme stratégies thérapeutiques potentielles visant à améliorer la fonction d'ovulation en rétablissant le rythme du pouls de la GnRH.

Nouvelle stratégie de déclenchement de l'ovulation : le déclenchement traditionnel de l'hCG présente un risque de syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) pendant les cycles de fécondation in vitro (FIV). En régulant précisément le pic de LH, l’incidence du SHO peut être réduite. Un essai clinique portant sur 50 patientes a montré que le taux d'ovulation déclenché par la Kisspeptine (6,4 nmol/kg) était comparable à celui du groupe hCG (92 % contre 94 %), mais que l'incidence du SHO sévère était significativement réduite (0 % contre 12 %).

Régulation de la fenêtre d'implantation de l'embryon : en régulant l'expression de gènes liés à la réceptivité de l'endomètre (tels que HOXA10, LIF), l'environnement d'implantation de l'embryon est optimisé. Des expériences sur des animaux ont montré que le traitement peut augmenter le flux sanguin des artères spirales de l'endomètre et réguler positivement l'expression de 3, améliorant ainsi le taux d'implantation d'embryons.

Traitement des tumeurs hormono-dépendantes : inhibe la croissance des tumeurs hormono-dépendantes telles que le cancer du sein et le cancer de la prostate via le récepteur GPR54. Des études de mécanisme ont montré qu'il peut bloquer la voie de signalisation du récepteur des œstrogènes (ER) et induire l'apoptose des cellules tumorales. Dans le modèle de cancer du sein, l'association d'un traitement au tamoxifène peut retarder considérablement la progression tumorale (taux d'inhibition de 65 %).

Exploration du mécanisme d'inhibition des métastases : la Kisspeptine-10 inhibe l'invasion des cellules tumorales en régulant négativement l'expression de la métalloprotéinase matricielle-2/9. L'expérience sur les lignées cellulaires de mélanome a montré que le traitement peut réduire le taux de migration cellulaire de plus de 50 % et réduire la formation de nodules métastatiques pulmonaires.