Metformine injectable

La metformine se lie de manière compétitive au site de liaison de l'ubiquinone du complexe mitochondrial I, bloquant l'étape initiale de la chaîne de transfert d'électrons (ETC). Cette inhibition entraîne un effondrement du gradient protonique (Δ PSI m), une diminution de l'activité ATP synthase et une forte baisse du rapport ATP/AMP intracellulaire. Une étude menée par l'Université Northwestern en 2023 a montré que le traitement à la metformine peut réduire les niveaux d'ATP dans les cellules tumorales de 60 à 70 %, déclenchant une activation rapide de l'AMPK (protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate).

L'AMPK, en tant que capteur d'énergie cellulaire, déclenche de multiples reprogrammations métaboliques lors de son activation :
Oxydation améliorée des acides gras : phosphoryle l'ACC (acétyl CoA carboxylase), inhibe la synthèse des acides gras et favorise l'oxydation -.
Régulation positive de l'absorption du glucose : augmentation de l'absorption du glucose par les muscles et le tissu adipeux grâce à la translocation GLUT4.
Inhibition de la synthèse des protéines : phosphorylation de mTORC1 (complexe protéique cible 1 de la rapamycine de mammifère), bloquant la signalisation S6K1 et 4EBP1 en aval et inhibant la prolifération des cellules tumorales.

Les cellules tumorales dépendent de la glycolyse aérobie (effet Warburg) pour produire de l'ATP, mais la commutation métabolique induite par la metformine affaiblit considérablement leur apport énergétique :
Inhibition de la glycolyse : l'activation de l'AMPK réduit la production de fructose-2,6-diphosphate (F2,6BP) et abaisse le taux de glycolyse en inhibant PFKFB3 (6-phosphofructose-2-kinase/fructose-2,6-diphosphatase 3).
Blocus de la phosphorylation oxydative : l'inhibition du complexe I perturbe directement la chaîne respiratoire mitochondriale, forçant les cellules à passer à une voie glycolytique inefficace, mais la production d'ATP est inférieure à 10 % du niveau d'origine.

Accumulation réduite de lactate : l'inhibition de la glycolyse réduit la production de lactate, améliore l'acidification du microenvironnement tumoral et renforce l'effet dommageable des rayonnements sur l'ADN.
Preuve clinique : Dans les cellules de cancer colorectal SW480, la combinaison de metformine et de radiothérapie a entraîné une diminution de 40 % de l'expression de l'enzyme glycolytique clé HK2 (hexokinase 2), une diminution de 55 % des taux d'ATP intracellulaire et une diminution de 70 % de la capacité de formation de colonies.

Les rayonnements ionisants génèrent des radicaux libres par ionisation directe et hydrolyse indirecte, entraînant des cassures double brin (DSB), des cassures simple brin (SSB) de l'ADN et des dommages aux bases. Les cellules tumorales s'appuient sur deux systèmes de réparation majeurs pour répondre aux dommages :
Réparation par recombinaison homologue (HR) : elle utilise BRCA1/2 comme noyau et les chromatides sœurs comme modèle pour réparer avec précision le DSB.
Jonction terminale non homologue (NHEJ) : la connexion rapide d'extrémités cassées via des protéines telles que Ku70/Ku80 et DNA PKcs peut facilement introduire des erreurs.

L'inhibition directe de l'expression des protéines de réparation HR est obtenue par la metformine qui régule négativement l'expression des protéines HR clés via la voie AMPK/mTOR.
Inhibition de Rad51 : dans les cellules cancéreuses du pancréas, la metformine réduit le niveau de protéine Rad51 de 60 %, entraînant une réduction de 50 % de l'efficacité de la réparation de la FC.
Dégradation par ubiquitination de BRCA1/2 : la metformine active la E3 ligase MDM2, favorisant la dégradation protéasomale de BRCA1/2 et affaiblissant la capacité de réparation de la HR.

Injection de metformineinterfère avec la réparation du NHEJ par le stress oxydatif :
Inhibition de la phosphorylation des PKcs de l'ADN : l'accumulation de ROS (espèces réactives de l'oxygène) conduit à la déphosphorylation de la sérine 2609 dans les PKcs de l'ADN (sous-unité catalytique de la protéine kinase dépendante de l'ADN), la rendant incapable de recruter des facteurs de réparation.
Dissociation Ku70/Ku80 : des concentrations élevées de ROS oxydent Cys58 et Cys155 de Ku70, perturbant leur capacité de liaison aux extrémités de l'ADN.
Expériences animales : dans un modèle de tumeur de greffe de souris nue, la combinaison de metformine et de radiothérapie a prolongé de trois fois la durée des foyers - H2AX (marqueur DSB) et a réduit l'expression des protéines de la voie de signalisation de réparation (p-ATM, p-ATR) de 70 %.

Injection de metformineaugmente les niveaux de ROS par une double voie d’inhibition du complexe mitochondrial I et de reprogrammation métabolique :
Inhibition du complexe I : Le blocage du transfert d'électrons entraîne une fuite d'électrons, qui réagit avec O ₂ pour générer des anions superoxyde (O ₂⁻⁻), qui sont ensuite convertis en H ₂ O ₂ par SOD (superoxyde dismutase).
Oxydation améliorée des acides gras : l'acétyl CoA produit par l'oxydation - entre dans le cycle du TCA, favorisant la production de NADH et exacerbant encore l'inhibition du complexe I.
Déplétion en glutathion (GSH) : la metformine inhibe la GCL (glutamate cystéine ligase) et la GS (glutathion synthase), provoquant une diminution de 50 % des niveaux de GSH et un affaiblissement de la capacité antioxydante cellulaire.

Les dommages directs à l'ADN sont causés par la réaction de Fenton de H ₂ O ₂ pour générer des radicaux hydroxyles (· OH), qui attaquent directement le squelette et les bases du phosphate de sucre de l'ADN, conduisant à des dommages au SSB et à l'oxydation des bases. Chaque Gy de rayonnement peut générer environ 10 ⁵ · OH, et le prétraitement à la metformine augmente de 2 fois la quantité de · OH générée.

ROS régule la radiosensibilité grâce à des molécules de signalisation sensibles au redox :
Activation de la voie ASK1/JNK/c-Jun : ROS oxyde Cys250 de ASK1 (kinase 1 régulée par signal apoptotique), libérant son auto-inhibition, activant JNK (c-Jun N-kinase terminale) et c-Jun, favorisant l'apoptose cellulaire.

Inhibition de NF - κ B : ROS oxyde le Cys179 de I κ B alpha (protéine alpha inhibitrice du facteur nucléaire kappa B), favorisant sa dégradation et libérant NF - κ B dans le noyau. Cependant, la metformine inhibe l'activité IKK (I κ B kinase) via l'AMPK, bloque la translocation nucléaire NF - κ B et réduit l'expression de protéines anti-apoptotiques telles que Bcl-2 et XIAP.
Expérience animale : dans le modèle de tumeur de transplantation cellulaire d'ostéosarcome U2OS, la metformine associée à la radiothérapie a augmenté de trois fois les niveaux de ROS dans la tumeur et a augmenté le taux d'apoptose cellulaire de 50 %.