Poudre de Lotilaner

1. Ajouter 140 g (1,0 mol) de 2-acétyl-4-méthylthiophène et 277 g (1,0 mol) de 2,2,2-trifluoro-1- (3,4,5-trichlorophényl) acétophénone, chacun contenant 700 ml d'éther méthyltert-butylique, dans un flacon à trois cols. Après agitation et dissolution, ajoutez 50 g de triéthylamine et réagissez à 50 degrés pendant 2 heures pour obtenir la solution réactionnelle. Après avoir refroidi la solution réactionnelle en dessous de 5 degrés, ajoutez lentement 50 g de chlorure de thionyle et chauffez-la jusqu'à 40 degrés pendant 3 heures. Après refroidissement, extraire avec respectivement 200 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et 200 ml d'eau purifiée. Extraire la phase aqueuse deux fois avec 100 ml d'éther méthyltertiobutylique, combiner les phases organiques et laver une fois avec 200 ml d'eau purifiée. Sécher avec du sulfate de sodium anhydre, filtrer et concentrer le filtrat sous pression réduite à 50 degrés pour obtenir un concentré. Le concentré est recristallisé dans une solution éthanol/eau (rapport volumique 1:1) pour obtenir 351 g d'intermédiaire I avec un rendement de 87,8 %.

2. Ajouter 350 g d'intermédiaire I (0,876 mol) et 1 000 ml d'éthanol dans un flacon de réaction, remuer pour dissoudre, refroidir en dessous de 5 degrés, puis ajouter 60,9 g de chlorhydrate d'hydroxylamine (0,876 mol), ajouter lentement 116 g de solution d'hydroxyde de sodium à 30 % en poids et réagir à 20 degrés pendant 3 heures ; Ajoutez ensuite 1000 ml d'eau déminéralisée, remuez pendant 2 heures, filtrez, lavez le gâteau de filtration avec de l'eau déminéralisée, séchez jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de changement de poids, et obtenez 313 g d'intermédiaire II avec un rendement de 86.2 %.

3. Ajoutez 50 g (0,12 mol) d'intermédiaire II et 100 ml de LDMF dans un flacon de réaction. Ajouter goutte à goutte l'oxychlorure de phosphore (24,5, 0,16 mol) à 0 degré. Une fois l'addition goutte à goutte terminée, réagir à 0 degré pendant 10 heures. Une fois la réaction terminée, versez la solution réactionnelle dans 1 000 ml d'eau glacée, laissez reposer pendant 15 minutes, puis diluez-la davantage avec 300 ml d'eau et 100 ml de NaHCO3 saturé et remuez pendant 1 heure ; Extrayez ensuite trois fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle, combinez les phases organiques, séchez avec du sulfate de sodium anhydre, filtrez et concentrez le filtrat sous pression réduite à 50 degrés jusqu'à ce que le volume total soit réduit d'environ 1/3 pour obtenir un concentré. Ensuite, sous agitation, 500 ml de n-hexane ont été ajoutés goutte à goutte au concentré et laissés cristalliser jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de précipitation solide. Le solide a été filtré et séché jusqu'à ce qu'il n'y ait aucun changement de poids, ce qui a donné 48 g d'intermédiaire III cristallin blanc avec un rendement de 90,3 %.

4. CuSO4 · 5H2O (1,25 g, 5 mmol), chlorhydrate de 2-amino-N - (2,2,2-trifluoroéthyl) acétamide (19,3 g, 0,1 mol), triéthylamine (20,2 g, 0,2 mol), CaCO3 (11 g, 0,11 mol) et 200 ml d'acétonitrile. ont été ajoutés dans un ballon de réaction. L'intermédiaire III (44,3 g, 0,1 mol) et l'hydroperoxyde de tert-butanol (solution aqueuse à 70 %, 16 ml, 0,11 mol) ont été ajoutés sous atmosphère d'azote. La réaction a été agitée à 20-30 degrés pendant 6 heures, puis concentrée sous pression réduite à 50 degrés pour obtenir une solution concentrée. La solution concentrée a été cristallisée en utilisant du n-hexane/acétate d'éthyle (rapport volumique 1:5) pour obtenir 55,7 g depoudre de lotilaneravec un rendement de . 93.3 %, pureté HPLC de 99,90 %.