Poudre d'agomélatine CAS 138112-76-2

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Poudre d'agomélatinela formule moléculaire est C15H17NO2, CAS 138112-76-2 et la masse moléculaire relative est de 243,3 g/mol. C'est une poudre cristalline blanche ou presque blanche, parfumée. Il peut être légèrement soluble dans l'eau et facilement soluble dans les solvants organiques tels que l'éthanol, le chloroforme, le diméthylsulfoxyde et l'acétate d'éthyle. Le spectre proche infrarouge montre qu'il présente un pic d'absorption évident à environ 7 500 cm-1. Le point de fusion est de 106 à 109 degrés C et le processus de fusion peut être testé par calorimètre à balayage différentiel (DSC). Les normes de qualité des médicaments exigent généralement que la teneur en impuretés ne dépasse pas 1 %, y compris les impuretés A, B, C, etc., dont certaines peuvent avoir un impact négatif sur l'efficacité des médicaments et sur la santé humaine. Par conséquent, sa pureté et sa teneur en impuretés sont également l’un des indicateurs importants pour mesurer sa qualité. Il s’agit d’un nouveau type d’antidépresseur. Son mécanisme d'action est différent de celui des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine ( ISRS ) et des antidépresseurs tricycliques traditionnels. Il améliore l'activité de la mélatonine et de la 5-HT en agissant comme agoniste des récepteurs de la mélatonine et antagoniste des récepteurs 5-HT 2C, exerçant ainsi son effet antidépresseur. Veuillez noter que le produit fabriqué par Shaanxi Achieve chem-tech Co., Ltd est un produit chimique primaire et est uniquement destiné à une utilisation en laboratoire.

Poudre d'agomélatineest un nouveau médicament antidépresseur qui présente des effets thérapeutiques multidimensionnels dans les applications cliniques en raison de son double mécanisme d'action unique - activation du récepteur de la mélatonine et antagonisme du récepteur de la 5-hydroxytryptamine 2C. Son utilisation couvre non seulement le traitement traditionnel de la dépression, mais s'étend également à des domaines tels que les troubles du sommeil, les troubles anxieux, l'amélioration des fonctions cognitives et la régulation émotionnelle pour des populations particulières.

Indication principale : Traitement de précision de la dépression

 

Son utilisation principale est de traiter la dépression chez l'adulte, et son efficacité a été validée par de multiples essais cliniques, notamment chez les patients souffrant de troubles du sommeil ou de troubles du rythme circadien.

1. Mécanisme et efficacité des antidépresseurs
Double mécanisme d'action : en activant les récepteurs de la mélatonine (MT1/MT2) pour réguler l'horloge biologique, tout en antagonisant les récepteurs de la 5-hydroxytryptamine 2C (5-HT2C) pour favoriser la libération de dopamine et de noradrénaline, les principaux symptômes dépressifs tels que la mauvaise humeur et la perte d'intérêt sont améliorés.
Preuves cliniques : une méta-analyse portant sur plus de 2 000 patients a montré que l'efficacité des antidépresseurs est comparable à celle de la paroxétine, mais avec un effet plus rapide (dans les 2 semaines) et un impact moindre sur la fonction sexuelle.

 

Une autre étude sur la dépression réfractaire a montré qu'un traitement combiné à l'agomélatine peut améliorer considérablement les taux de rémission.

Amélioration des symptômes : après le traitement, les symptômes du patient tels que la mauvaise humeur, la fatigue et la faible auto-évaluation-ont été atténués, et la vitesse de récupération des fonctions sociales est plus rapide que celle des médicaments traditionnels. Par exemple, une étude ciblant la population active a montré qu'après 6 semaines de traitement par agomélatine, le taux d'erreur de travail des patients diminuait de 40 % et la satisfaction dans les relations interpersonnelles augmentait de 35 %.

2. Traitement synchrone des troubles du sommeil
Environ 70 % des patients souffrant de dépression ont des problèmes de sommeil et, en régulant le système de mélatonine, il est devenu l'un des rares médicaments capables d'améliorer simultanément la dépression et le sommeil.

 

Optimisation de la structure du sommeil : permet de raccourcir le temps d'endormissement (de 22 minutes en moyenne), d'augmenter la durée totale du sommeil (de 1,2 heure en moyenne) et de réduire le nombre de réveils nocturnes (de 3,2 à 1,1). Son mécanisme d’action est similaire à celui de la mélatonine, mais il n’y a pas d’effets secondaires liés à la somnolence diurne.

Reconstruction du rythme circadien : pour les troubles du rythme circadien causés par le travail posté, le décalage horaire ou les maladies dégénératives liées à l'âge-, le cycle veille-sommeil peut être reconstruit. Par exemple, une étude sur des patients âgés souffrant d'insomnie a montré qu'après un traitement continu pendant 4 semaines, l'efficacité du sommeil du patient augmentait de 65 % à 82 % et la fatigue diurne était considérablement réduite.

Application étendue : régulation multivariée de l’anxiété à la cognition

 

Son utilisation ne se limite pas à la dépression, mais elle est également efficace pour les troubles anxieux, les fonctions cognitives et les troubles émotionnels particuliers en régulant les neurotransmetteurs et l'horloge biologique.
1. Traitement adjuvant des troubles anxieux
La dépression coexiste souvent avec les troubles anxieux en antagonisant les récepteurs 5-HT2C et en réduisant la suractivation de l'amygdale, atténuant ainsi les symptômes d'anxiété tels que la tension et l'anxiété.
Données cliniques : Une étude ouverte sur le trouble d'anxiété généralisée (TAG) a montré qu'après 8 semaines de traitement par agomélatine, les scores des patients sur l'échelle d'anxiété de Hamilton (HAMA) diminuaient de 24 à 12, et qu'il n'y avait aucun risque de dépendance aux benzodiazépines.
Population avantageuse : convient aux patients intolérants aux médicaments anti-anxiété traditionnels (tels que les benzodiazépines) ou qui doivent éviter la sédation diurne, comme les conducteurs et les travailleurs à haute altitude.

 

2. Amélioration de la fonction cognitive
En favorisant la libération de dopamine dans le cortex préfrontal, l'attention, la mémoire et la fonction exécutive sont améliorées, en particulier chez les patients âgés souffrant de dépression accompagnée de troubles cognitifs ou de troubles cognitifs légers (MCI).
Dépression liée à la maladie d'Alzheimer : une étude menée auprès de patients atteints de la maladie d'Alzheimer souffrant de dépression a montré qu'après 6 mois de traitement par l'agomélatine, les scores des patients au mini-examen de l'état mental (MMSE) sont restés stables, tandis que le groupe témoin a diminué de 2,3 points, ce qui suggère quepoudre d'agomélatinepeut retarder le déclin cognitif.
Amélioration de l'attention : une étude menée sur des volontaires sains a montré qu'après une administration orale unique de 25 mg d'agomélatine, la précision du test d'attention continue (CPT) augmentait de 15 % et le taux d'erreur diminuait de 20 %.

 

3. Régulation des troubles émotionnels particuliers
Son utilisation s'étend également aux domaines suivants :
Troubles de l'humeur périménopausiques : en réponse à la dépression, à l'anxiété et aux problèmes de sommeil chez les femmes périménopausées, l'agomélatine améliore les sautes d'humeur et les bouffées de chaleur en régulant l'interaction entre les récepteurs de la mélatonine et des œstrogènes.
Dépendance à Internet accompagnée de dépression : une étude sur la dépendance à Internet des adolescents a montré que l'agomélatine associée à une thérapie cognitivo-comportementale (TCC) réduisait de manière significative les scores de dépression (BDI-II de 28 à 14) et réduisait le temps passé sur Internet (de 8,2 heures par jour à 3,5 heures par jour).
Trouble du système nerveux autonome somatique : pour les patients anxieux présentant des symptômes physiques tels que des palpitations et des étourdissements, l'agomélatine peut atténuer les symptômes somatiques en régulant le fonctionnement du système nerveux autonome, avec un taux efficace de 68 %.

La synthèse de l’agomélatine comprend principalement quatre étapes :

Étape 1 : Synthèse du 7-hydroxy-6-méthoxy-2-phénylpropionate d'éthyle

Il s'agit d'un composé précurseur pour la synthèse de l'AGOMELATINE. Sa méthode de synthèse couramment utilisée est la réaction de réarrangement de Barr-Finkler décrite dans la référence (1). Premièrement, le p-méthoxyphénylacétonitrile et l'acétone sont condensés en présence de catalyseurs tels que l'acide sulfurique, l'acide acétique glacial et le chlorure cuivreux pour obtenir la propiophénone. Ensuite, la propiophénone est estérifiée avec des catalyseurs tels que l'acide benzoïque et le diéthylthioacétate de méthyle pour préparer le 7-hydroxy-6-méthoxy-2-phénylpropionate d'éthyle.

Étape 2 : Synthèse du 5-bromo-2-nitrophénol

Dissoudre le 3,5-dinitrophénol dans l'acide chlorhydrique et ajouter un excès d'acide chlorhydrique concentré pour le dissoudre complètement. Ensuite, à 0 degré, une solution aqueuse concentrée de bromure de sodium a été ajoutée goutte à goutte pour générer du 5-bromo-2-nitrophénol.

Étape 3 : Synthèse de l’intermédiaire AGOMELATINE

La réaction de condensation du 7-hydroxy-6-méthoxy-2-phénylpropionate d'éthyle et du 5-bromo-2-nitrophénol dans le benzène a donné le composé (1). Ensuite, le composé (1) et le 3-méthoxyphénol ont été soumis à une réaction en plusieurs étapes dans l'iodobenzène pour finalement obtenir l'intermédiaire AGOMELATINE, qui a été nommé ici composé (2).

Étape 4 : Synthèse de l'AGOMELATINE

L'intermédiaire (2) de l'AGOMELATINE est cyclisé sous catalyse du chlorure de sulfuryle et du DMF pour obtenir l'AGOMELATINE. Cette étape peut également utiliser d'autres méthodes, comme la méthode de préparation décrite dans la référence (2).

En résumé, AGOMELATINE se complète par la synthèse de 4 intermédiaires. Dans lequel l'ester éthylique de l'acide 7-hydroxyl-6-méthoxyl-2-phénylpropionique et le 5-bromo-2-nitrophénol sont les deux premiers intermédiaires et le troisième composé intermédiaire (2), et obtiennent finalement l'AGOMELATINE. Bien que le processus de synthèse soit relativement compliqué, l'AGOMELATINE est devenue l'un des médicaments importants pour le traitement de la dépression en raison de ses effets antidépresseurs et régulateurs du sommeil importants.

La structure moléculaire dePoudre d'agomélatinese caractérise par sa capacité à agir simultanément sur les récepteurs de la 5-hydroxytryptamine 2C (5-HT2C) et les récepteurs de la mélatonine MT1/MT2, avec une sélectivité et une affinité élevées.

La formule chimique de l'AGOMELATINE est C15H17NO2 et sa structure contient un groupe de type amphétamine-et un cycle benzénique substitué par alcoxy-. Le poids moléculaire est d'environ 243,3 g/mol. Les propriétés physiques et chimiques du médicament montrent qu’AGOMELATINE n’est pas facilement soluble dans l’eau et l’éthanol, mais qu’elle est facilement soluble dans les solvants organiques tels que le diméthylsulfoxyde et le dichlorométhane.

Sur le plan pharmacologique, AGOMELATINE peut agir à la fois sur les récepteurs 5-HT2C et MT1/MT2. Le récepteur 5-HT2C est un récepteur couplé aux protéines G largement distribué dans le système nerveux central et est étroitement lié à la régulation émotionnelle et au contrôle de l'appétit ; alors que le récepteur MT1/MT2 est le principal récepteur de la mélatonine, il joue un rôle important dans la régulation de l'horloge biologique et du cycle du sommeil, etc.

Dans la structure moléculaire d'AGOMELATINE, le groupe amphétamine agit principalement sur le récepteur 5-HT2C, et son effet antagoniste sur le récepteur peut réduire l'activation du récepteur 5-HT2C, améliorant ainsi l'humeur et les comportements anormaux. Le cycle benzénique alcoxy-substitué agit principalement sur les récepteurs MT1/MT2, qui peuvent se lier aux récepteurs et simuler les effets biologiques de la mélatonine, régulant ainsi les cycles de sommeil et les horloges biologiques.

De plus, la structure moléculaire de l'AGOMELATINE contient également des liaisons binaires entre les cycles benzéniques. Cette caractéristique structurelle lui confère une plus forte affinité pour les oxydases, améliorant ainsi la stabilité et la biodisponibilité du médicament. Comparativement à d'autres antidépresseurs, AGOMELATINE a une sélectivité et une affinité plus élevées, ce qui peut réduire l'impact sur d'autres récepteurs de neurotransmetteurs, réduisant ainsi les effets secondaires et les risques pour la sécurité.

En conclusion, la structure moléculaire de l'AGOMELATINE comprend un groupe de type amphétamine-et un cycle benzénique alcoxy-substitué, qui peuvent agir simultanément sur les récepteurs 5-HT2C et MT1/MT2, avec une sélectivité et une affinité élevées, et ont un effet relativement fort sur les oxydases. Forte affinité et peut réduire les effets secondaires et les risques pour la sécurité.

Voici les faits saillants dePoudre d'agomélatineL'historique des découvertes :

AGOMELATINE a été développé pour la première fois par la société pharmaceutique française Laboratoires Servier en 2001 et sa commercialisation a été approuvée en 2009. Le médicament s'appelait à l'origine S-20098, et au cours de recherches et de développements ultérieurs, le nom commercial AGOMELATINE a finalement été déterminé.

La découverte d'AGOMELATINE est étroitement liée à son mécanisme d'action. Dans les années 1980, la mélatonine, en tant que substance biologique endogène importante, a attiré une grande attention de la part des scientifiques. Des études ont montré que la mélatonine peut non seulement réguler l'horloge biologique et le cycle de sommeil du corps, mais également avoir un certain impact sur la régulation émotionnelle et l'apparition de symptômes dépressifs. Cela a incité les scientifiques à rechercher des cibles moléculaires ayant à la fois des effets antidépresseurs et une qualité de sommeil améliorée pour le traitement antidépresseur.

Dans ce contexte, les Laboratoires Servier ont commencé à étudier les mimétiques de la mélatonine en 1990 et ont découvert la molécule AGOMELATINE en 1999. La structure de l'AGOMELATINE contient à la fois un antagoniste du récepteur 5-hydroxytryptamine 2C (5-HT2C) et un agoniste des récepteurs de la mélatonine, et présente une sélectivité élevée. Cette structure renforce également son efficacité pour améliorer l’humeur et la qualité du sommeil, ce qui en fait un nouveau type de médicament pour le traitement de la dépression.

Les essais cliniques d'AGOMELATINE ont également confirmé son effet antidépresseur important. Dans un essai comparatif multicentrique portant sur 520 patients souffrant de dépression, AGOMELATINE s'est révélé comparable aux antidépresseurs conventionnels ISRS en termes d'amélioration des symptômes dépressifs sans effets secondaires significatifs. De tels résultats font d’AGOMELATINE l’un des médicaments importants pour le traitement de la dépression.

Dans l'application clinique d'AGOMELATINE, en plus de son effet antidépresseur, il a également été prouvé qu'il améliore les troubles de l'humeur, la phobie sociale, les symptômes de la vaginite féminine, etc., et qu'il peut réguler l'horloge biologique, améliorer le vieillissement cutané, réguler la glycémie et le métabolisme des lipides, etc. Par conséquent, la découverte de l’AGOMELATINE favorise non seulement le développement d’antidépresseurs, mais fournit également de nouvelles idées pour la recherche dans d’autres domaines.

En résumé, AGOMELATINE est un nouveau médicament antidépresseur développé par les Laboratoires Servier en 2001. Son processus de découverte est né de la recherche sur la mélatonine, combiné aux caractéristiques structurelles de l'antagoniste des récepteurs 5-HT2C et de l'agoniste des récepteurs de la mélatonine, il a des effets antidépresseurs et de régulation du sommeil importants, et est devenu un médicament important pour le traitement antidépresseur.

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