Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. est l’un des fabricants et fournisseurs de poudre de chlorhydrate de terbinafine les plus expérimentés en Chine. Bienvenue dans la vente en gros de poudre de chlorhydrate de terbinafine de haute qualité en vrac ici dans notre usine. Un bon service et un prix raisonnable sont disponibles.
Le nom chimique depoudre de chlorhydrate de terbinafineest (E) -N- (6,6-diméthyl-2-heptène-4-alcynyle) - chlorhydrate de N-méthyl-1-naphtalimine, de formule moléculaire C21H26ClN, CAS 78628-80-5, et d'un poids moléculaire de 327,9 g/mol. Il apparaît généralement sous la forme d'une poudre cristalline blanche à blanc cassé, certaines publications la décrivant comme ayant une légère teinte jaune. Cette différence de couleur peut être due à des différences de conditions de cristallisation ou de pureté, mais les deux répondent aux normes de qualité pharmaceutique (pureté supérieure ou égale à 98,5 %). Cette molécule est formée par une liaison saline entre une base terbinafine et de l'acide chlorhydrique. La partie base contient un cycle naphtalène, une chaîne latérale allylamine et une structure tert-butyle. Cette structure lui confère des propriétés physicochimiques uniques, le cycle naphtalène assurant l'hydrophobie, la chaîne latérale allylamine améliorant sa capacité de liaison avec les enzymes fongiques et la forme chlorhydrate améliorant la solubilité et la stabilité du médicament.
Informations supplémentaires sur le composé chimique :
Notre formulaire de produit
chlorhydrate de terbinafine +. COA
Poudre de chlorhydrate de terbinafineest un médicament antifongique à large -spectre qui exerce des effets bactéricides en inhibant spécifiquement la squalène cyclooxygénase fongique et en bloquant la biosynthèse de l'ergostérol. Sa formule moléculaire est C ₂₁ H ₂₆ ClN, avec un poids moléculaire de 327,9 g/mol. Il apparaît comme une poudre cristalline blanche avec un point de fusion de 195 à 208 degrés. Il est légèrement soluble dans l'eau et facilement soluble dans les solvants organiques tels que le méthanol et l'éthanol.
Aperçu des voies de synthèse classiques
La synthèse du chlorhydrate de terbinafine est centrée autour du cycle naphtalène et de la structure allylamine, et le squelette moléculaire est assemblé en construisant la chaîne latérale 6,6-diméthyl-2-heptène-4-yne. Les routes synthétiques dominantes actuelles peuvent être divisées en trois catégories :
Matières premières : tert-butylacétylène, N-méthyl-1-naphtalimine étapes :
Construction de chaînes latérales : en utilisant du tert-butylacétylène comme matière première, le réactif 3,3-diméthyl-1-butényllithium ou Grignard est généré par réaction de métallisation, puis réagi avec un réactif halogéné pour préparer le 1-halogène-6,6-diméthyl-2-heptène-4-yne intermédiaire.
Réaction de condensation : chauffer et condenser l'intermédiaire ci-dessus avec la N-méthyl-1-naphtalimine dans des conditions alcalines (telles que le système NaOH/chloroforme) pour générer du N - (6,6-diméthyl-2-heptène-4-yne) - N-méthyl-1-naphtalimine.
Purification du sel : Ajustez le pH à l'acidité en introduisant du chlorure d'hydrogène gazeux et précipitez sélectivement le produit cible à l'aide de l'acétate d'éthyle méthanol ; système de cristallisation, obtenant finalement du chlorhydrate de terbinafine-de haute pureté.
Avantages : Le parcours est simple, les matières premières sont faciles à obtenir et le rendement total peut atteindre 56 % à 60 % ;
Défi : Un contrôle strict des conditions de réaction de métallisation est nécessaire pour éviter la génération de sous-produits, et l'étape de condensation nécessite une optimisation du système de solvant pour améliorer la stéréosélectivité (rapport isomère E/Z).
2. Voie 2 : Méthode d’amination de réduction des aldéhydes
Matières premières : (E) -6,6-diméthylhept-2-en-4-yn-1-aldéhyde, N-méthyl-1-naphtalimine
Mesures:
Réduction de l'aldéhyde : en présence de formaldéhyde et de borohydrure de sodium, la naphtylamine subit une réaction d'amination réductrice avec l'aldéhyde pour produire l'intermédiaire amine cible.
Cristallisation de purification : séparation et purification par chromatographie sur colonne ou recristallisation, aboutissant finalement à la formation de sel pour obtenir le produit.
Avantages : moins d’étapes de réaction et taux d’utilisation atomique théorique élevé.
Limites : La synthèse de la matière première (E) -6,6-diméthylhept-2-ène-4-acétyl-1-aldéhyde est difficile et l'étape d'amination réductrice est susceptible de produire des isomères cis, nécessitant des méthodes de purification complexes.
Matières premières : 6,6-diméthyl-1-heptène-4-yn-3-ol, étapes d'acide bromhydrique :
Réarrangement de bromation : utilisation d'acide bromhydrique pour bromer directement des groupes hydroxyles, déclenchant la réaction de réarrangement pinal, générant un mélange de bromure d'allyle stable dans le rapport E/Z (E/Z ≈ 3 : 1).
Condensation en sel : le produit bromé est condensé avec la N-méthyl-1-naphtalimine et l'isomère trans est précipité sélectivement à travers le système de cristallisation de l'acétate d'éthyle méthanol, entraînant la formation d'un produit salin de haute pureté.
Point d'innovation :
Évitez d'utiliser des catalyseurs hautement toxiques (tels que le chlorure mercurique) et favorisez la miscibilité du produit via le méthanol pour augmenter la vitesse de réaction.
Utiliser la différence de solubilité entre les isomères cis/trans pour obtenir une séparation efficace dans des conditions douces.
Potentiel d'industrialisation : cette voie présente des conditions douces, un post-traitement simple et un rendement total de 56,7 %, ce qui la rend adaptée à une production à grande échelle-.
Percée dans la technologie clé de préparation des systèmes intermédiaires
1. Synthèse de chaînes latérales hautement stéréosélective
Dans les méthodes traditionnelles, la synthèse du 1-halogène-6,6-diméthyl-2-heptène-4-yne génère facilement des isomères cis, ce qui entraîne des difficultés de purification ultérieure. Les dernières recherches optimisent grâce aux stratégies suivantes :
Méthode de substitution du chlorure de p-toluènesulfonyle (TsCl) :
Du chlorure de 4-méthylbenzènesulfonyle a été utilisé à la place du tribromure de phosphore et a réagi avec du 6,6-diméthyl-3-hydroxy-4-acétyl-1-heptène dans un système de dichlorométhane et de triéthylamine pour augmenter le rapport E/Z de 3 : 1 à 40 : 1, avec un rendement de 85 %.
Réarrangement catalytique du magnésium pinal :
Le catalyseur pinal de magnésium est généré in situ par des copeaux de magnésium et du chlorure mercurique, favorisant le réarrangement conjugué de la double liaison d'alcool allylique et de la triple liaison tert-butylacétylène, et générant un intermédiaire avec une stéréoisomérie uniforme.
2. Optimisation du système solvant pour la réaction de condensation
Dans l’étape de condensation alcaline, le choix du solvant affecte directement la vitesse de réaction et la stéréosélectivité :
Système biphasique chloroforme/eau :
En utilisant la solubilité des composés organiques dans le chloroforme et des bases inorganiques dans l'eau, un transfert de masse efficace est obtenu, réduisant le temps de réaction à 3 heures.
Application du catalyseur de transfert de phase (PTC) :
L'ajout de PTC tels que le bromure de tétrabutylammonium (TBAB) peut améliorer considérablement le rendement de condensation (de 75 % à 88 %) et réduire la génération de sous-produits-.
Innovation de processus dans la production industrielle
En réponse au problème du dégagement de chaleur intense dans les réactions de condensation, une certaine entreprise adopte un réacteur à flux continu à microcanaux. En contrôlant précisément la température (40-50 degrés) et le temps de séjour (5 minutes), les conditions de réaction sont homogénéisées et le rendement est stable à plus de 90 %, tout en évitant l'augmentation des isomères provoquée par une surchauffe locale.
Cristallisation par refroidissement par gradient : dans le système acétate d'éthyle-méthanol, un refroidissement par étapes (de 60 degrés à 0 degré en trois étapes) peut contrôler efficacement la distribution granulométrique des particules cristallines et améliorer la fluidité du produit.
Recyclage des liqueurs mères : En récupérant les matières premières n'ayant pas réagi et les isomères cis de la liqueur mère de cristallisation, une isomérisation catalytique est réalisée pour les convertir en produits trans, augmentant le rendement global à 65 %.
Système de récupération des solvants : la technologie de séparation par membrane est utilisée pour récupérer le méthanol et l'acétate d'éthyle, avec un taux de récupération de 95 %, réduisant considérablement les coûts de production.
Procédé de réduction sans cyanure : utilisationpoudre de chlorhydrate de terbinafineau lieu du cyanoborohydrure de sodium comme agent réducteur pour éviter l'utilisation de cyanure hautement toxique et répondre aux exigences environnementales.
Contrôle qualité et définition de normes
1. Attribut de qualité critique (CQA)
Pureté : La méthode HPLC est utilisée pour la détection, avec une exigence supérieure ou égale à 99,5 % (norme USP).
Rapport isomère : la teneur en isomère E/Z est déterminée par HPLC chirale, et l'isomère trans est spécifié comme étant supérieur ou égal à 98 %.
Solvants résiduels : selon les directives de l'ICH, contrôlez les niveaux résiduels de méthanol, d'acétate d'éthyle et d'autres solvants au niveau ppm.
2. Technologie de surveillance en ligne
PAT (Process Analysis Technology) : installez des sondes proche-infrarouge (NIR) dans le réacteur de condensation pour surveiller-les changements en temps réel de la concentration des réactifs et obtenir un contrôle précis du point final.
Spectroscopie Raman : utilisée pour surveiller le processus de cristallisation, déterminer les étapes de nucléation et de croissance des cristaux grâce aux changements d'intensité maximale caractéristique.
La synthèse du chlorhydrate de terbinafine a formé un système technique principalement basé sur la condensation alcyne et le réarrangement pinal. Grâce à des innovations technologiques telles que le contrôle stéréosélectif, la réaction en flux continu et la chimie verte, une production industrielle efficace, respectueuse de l'environnement et durable a été réalisée. À l'avenir, avec l'intégration de la biocatalyse et de la technologie de fabrication intelligente, son processus de synthèse évoluera vers une sélectivité plus élevée et une consommation d'énergie plus faible, offrant ainsi une garantie solide pour l'approvisionnement mondial en médicaments antifongiques.
Avantages uniques du mécanisme d'action
1. Très sélectif
L'effet inhibiteur de la terbinafine sur la squalène cyclooxygénase fongique ne dépend pas du système enzymatique du cytochrome P450. Par conséquent, le risque d'interaction avec le métabolisme hormonal humain, les anticoagulants et les immunosuppresseurs est nettement inférieur à celui des médicaments azolés.
2. Mode double action
Son effet bactéricide provient de l'effet synergique d'une carence en ergostérol et de l'accumulation de squalène, tandis que les médicaments azolés n'exercent des effets antibactériens qu'en inhibant la synthèse de l'ergostérol. Par conséquent, l'efficacité de la terbinafine est plus durable-et le taux de récidive est plus faible.
3. Forte pénétration organisationnelle
La concentration élevée des médicaments dans la peau, les cheveux et la peau en fait le médicament préféré pour traiter les infections fongiques superficielles, en particulier pour les maladies telles que l'onychomycose qui nécessitent un traitement à long terme.
La corrélation entre l'application clinique et le mécanisme d'action
1. Traitement de l'onychomycose
La distribution persistante depoudre de chlorhydrate de terbinafinedans le jeu en fait la référence en matière de traitement de l'onychomycose. L'administration orale de 250 mg/jour pendant 12 semaines consécutives peut obtenir une inhibition soutenue de la croissance fongique grâce à la concentration du médicament dans le paquet, avec un taux de guérison supérieur à 80 %.
2. Soulagement rapide des infections fongiques cutanées
Après application topique de crème ou de spray de terbinafine, la pénétration rapide du médicament dans la couche cornée peut rapidement soulager les symptômes tels que la teigne corporis et la teigne cruris.. 1 % de crème est utilisée 1 à 2 fois par jour pendant une période de traitement de 2 à 4 semaines, avec un taux de guérison clinique de plus de 90 %.
3. Gestion de la résistance aux médicaments
En raison de la cible unique de l'actionde la terbinafine, le risque de résistance fongique à celle-ci est relativement faible. Cependant, une monothérapie à long-peut entraîner des mutations dans le gène de la squalène cyclooxygénase. Il est donc recommandé d'utiliser une thérapie combinée ou des plans de traitement alternatifs pour retarder l'apparition de la résistance aux médicaments.
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