1,1'-Carbonyldiimidazole CAS 530-62-1

1,1'-Carbonyldiimidazole, alias N.N'- carbonyl diimidazole, 1,1'- carbonyl diimidazole et carbonyl diimidazole, formule moléculaire C7H6N4O, CAS 530-62-1, poids moléculaire 162,15, cristal blanc, insoluble dans l'eau, soluble dans l'alcool et l'éther. Le carbonyl diimidazole est une sorte de composé à forte réactivité. Il peut réagir avec^-COOH,^-NH2,^-OH et d'autres groupes fonctionnels pour synthétiser de nombreuses cétones, esters, urées et autres composés difficiles à obtenir par les méthodes courantes. Par exemple, la réaction avec l'amine permet de synthétiser des pesticides imidazole, tout en évitant l'utilisation de phosgène hautement toxique, difficile à stocker et à transporter. Principalement utilisé pour la synthèse organique, les pesticides et les intermédiaires pharmaceutiques.

En tant que réactif de carbonylation hautement actif,1,1'-Carbonyldiimidazole(CDI) a montré une large valeur d'application dans la synthèse organique, la biochimie, la science des matériaux et la médecine en raison de sa structure chimique unique et de ses caractéristiques de réaction.

1. Mécanisme de réaction de base et propriétés chimiques

 

La molécule CDI est constituée de deux cycles imidazole reliés par un groupe carbonyle. Son groupe carbonyle est activé par le fort effet attracteur d'électrons du cycle imidazole pour former un centre positif de carbone hautement réactif. Cette structure lui permet de réagir sélectivement avec des groupes fonctionnels contenant de l'hydrogène actif (tels que -COOH, -NH₂, -OH) pour générer des intermédiaires tels que l'acylimidazole, le carbamoylimidazole ou l'esterimidazole. Ces intermédiaires peuvent en outre réagir avec des nucléophiles (tels que des amines, des alcools, des thiols) pour former des produits cibles tels que des amides, des esters, des urées et des carbamates. Ses caractéristiques de réaction comprennent :

 

 

Sélectivité élevée : dans le système de coexistence amine primaire/amine secondaire, les amines primaires sont préférentiellement activées à température ambiante, et l'activation d'un double groupe fonctionnel peut être obtenue grâce à une régulation des conditions.

Conditions de réaction douces : aucun acide fort, aucune base forte ou haute température n'est requis, et la réaction peut être complétée à température ambiante jusqu'à 60 degrés.
Stabilité intermédiaire : l'intermédiaire acylimidazole généré peut être présent de manière stable dans les solvants organiques pendant plusieurs heures, ce qui est pratique pour une opération-par-étape.
Alternative non-toxique : il peut remplacer le phosgène hautement toxique (COCl₂) pour la synthèse des isocyanates et des composés de l'urée.

2. Rôle clé dans la synthèse des peptides et des protéines

 

1. Agent de couplage à haute-efficacité pour la formation de liaisons peptidiques
Le CDI est un réactif essentiel dans la synthèse peptidique en phase solide (SPPS) et la synthèse peptidique en phase liquide, et son mécanisme d'action comprend :
Activation directe de l'acide carboxylique : réagit avec le groupe carboxyle des acides aminés pour générer de l'acylimidazole, qui se condense ensuite avec le groupe amino d'un autre acide aminé pour former une liaison peptidique. Par exemple, dans la synthèse du peptide antimicrobien LL-37, la méthode de couplage CDI peut augmenter le rendement de 15 à 20 % par rapport à la méthode DCC/HOBt traditionnelle, tout en réduisant la réaction secondaire de racémisation.
Protection sélective régionale : en ajustant les conditions de réaction, une protection sélective de l'extrémité N- ou C- peut être obtenue. Par exemple, lors de la synthèse de peptides cycliques, le CDI peut activer préférentiellement les groupes carboxyles de la chaîne latérale pour éviter la formation prématurée de liaisons peptidiques de la chaîne principale.

 

Modification peptidique et ramification : en utilisant les groupes carboxyle activés par CDI, des marqueurs fluorescents, du polyéthylène glycol (PEG) ou une modification dendrimère peuvent être introduits. Par exemple, l'isothiocyanate de fluorescéine (FITC) est couplé à la chaîne latérale lysine de l'insuline via le CDI pour permettre une visualisation du suivi des médicaments.

2. Réticulation et immobilisation des protéines
Les réactions de réticulation- médiées par les CDI-peuvent former des liaisons amide de longueur nulle-ou des liaisons carbamate à un seul-carbone espacé entre les molécules de protéines :
Immobilisation enzymatique : la glucose oxydase (GOx) est immobilisée à la surface des nanoparticules magnétiques amino-modifiées en activant les groupes carboxyle via CDI. Le taux de récupération d'activité de l'enzyme immobilisée atteint 92 % et elle peut être réutilisée plus de 10 fois.
Préparation de complexes anticorps-antigène : dans la synthèse de matériaux immunoadsorbants, le CDI peut coupler la protéine A à des supports hydroxylés (tels que le gel d'agarose) pour former une couche d'adsorption à haute-affinité pour la purification spécifique des IgG dans le plasma.

3. Applications multifonctionnelles en synthèse organique

 

1. Synthèse des composés cétones, esters et urée
Synthèse des cétones : le CDI réagit avec des réactifs organométalliques (tels que les réactifs de Grignard) pour construire efficacement des squelettes cétoniques. Par exemple, dans la synthèse de l'acétophénone, la méthode CDI augmente le rendement de 12 % par rapport à la voie traditionnelle du chlorure d'acyle et évite la génération de chlorure d'hydrogène.
Synthèse d'ester : le CDI active les acides carboxyliques et les condense avec des alcools pour former des esters. Cette méthode présente des avantages significatifs dans la synthèse d’esters chiraux. Par exemple, dans la préparation d'intermédiaires clés de l'oseltamivir, un médicament antiviral, la méthode CDI peut contrôler l'excès énantiomérique (ee) à plus de 99 %.
Composés d'urée : le CDI réagit avec les amines pour former des intermédiaires carbamoyl imidazole, qui sont ensuite condensés avec une autre amine pour former de l'urée. Cette voie raccourcit les étapes de réaction de 2 étapes par rapport à la méthode au phosgène lors de la synthèse de l'herbicide fluroxypyr et augmente l'utilisation atomique de 30 %.

 

2. Synthèse d'isocyanates sans-phosgène
Le CDI réagit avec les amines pour former des isocyanates, évitant ainsi l'utilisation de phosgène hautement toxique. Par exemple, lors de la synthèse du diisocyanate de toluène (TDI), une matière première polyuréthane, la méthode CDI peut raccourcir le temps de réaction de 8 heures à 2 heures et la pureté du produit atteint 99,5 %.

3. Construction de composés hétérocycliques
Le CDI peut être utilisé comme donneur de carbonyle pour participer à la synthèse hétérocyclique :

Imidazolopyridines : grâce à la réaction de cyclisation du CDI et de la 2-aminopyridine, le squelette de l'imidazo[1,2-a]pyridine ayant une activité antitumorale peut être construit efficacement.
-intermédiaires d'antibiotiques lactames : le CDI réagit avec le sel de potassium de la pénicilline V pour synthétiser l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA), un intermédiaire clé des antibiotiques céphalosporines, avec un rendement augmenté de 18 % par rapport aux méthodes chimiques traditionnelles.

4. Technologie de modification de surface en science des matériaux

 

1. Fonctionnalisation des polymères
1,1'-Carbonyldiimidazolepeut introduire des molécules fonctionnelles dans les surfaces polymères via des liaisons covalentes :

Modification de la biocompatibilité : à la surface de l'acide polylactique-co-glycolique (PLGA), le CDI peut coupler le polyéthylène glycol (PEG) ou le peptide RGD, réduisant considérablement l'immunogénicité du matériau et favorisant l'adhésion cellulaire.

Modification du polymère conducteur : à la surface du polypyrrole (PPy), le CDI peut immobiliser la glucose oxydase pour construire un capteur de glucose hautement sensible avec une limite de détection aussi basse que 0,1 μM.

 

2. Ingénierie des surfaces des nanomatériaux
Le CDI permet de réaliser une fonctionnalisation précise des nanoparticules :

Modification des points quantiques : le CDI est utilisé pour coupler des points quantiques CdSe carboxylés avec des anticorps aminés afin de construire des immunosondes fluorescentes pour la détection du marqueur tumoral CA125 avec une sensibilité de 0,1 ng/mL.

Fonctionnalisation des nanoparticules magnétiques : à la surface de Fe₃O₄, le CDI peut coupler des molécules d'acide folique pour obtenir une reconnaissance spécifique des cellules tumorales par des systèmes d'administration de médicaments ciblés.

5. Intermédiaires pharmaceutiques et synthèse de médicaments

 

1. Synthèse d’intermédiaires antibiotiques
Le CDI est irremplaçable dans la synthèse des antibiotiques -lactamines :

Modification de la chaîne latérale de la céphalosporine C : le CDI active le groupe carboxyle de la céphalosporine C et peut introduire des chaînes latérales aminothiazole pour construire la structure centrale de la céphalosporine de troisième -génération.
Conversion du sel de potassium de la pénicilline V : le CDI peut convertir le sel de potassium de la pénicilline V en acide 6-aminopénicillanique (6-APA) avec un rendement de 95 % et évite l'utilisation de chloroformate hautement toxique.

 

2. Intermédiaires clés des médicaments antiviraux
Lors de la synthèse de l'éfavirenz, un médicament anti-VIH, le CDI peut construire efficacement le groupe urée dans sa structure centrale, raccourcissant les étapes de synthèse de 3 étapes par rapport à la voie traditionnelle, et le rendement total passe de 45 % à 68 %.

3. Modification des médicaments antitumoraux-
Le CDI peut être utilisé pour la modification de la PEGylation des médicaments à base de paclitaxel, comme le couplage de mPEG-2000 au groupe 2'-hydroxyle du paclitaxel via le CDI, prolongeant considérablement la demi-vie du médicament (de 2,8 heures à 24 heures) et réduisant l'immunogénicité.

Synthèse de1,1'-Carbonyldiimidazole:

L'imidazole est mis à réagir avec du phosgène dissous dans du benzène, le chlorhydrate d'imidazole dans le réactif est filtré et le filtrat est concentré pour obtenir du 1,1'- carbonyldiimidazole avec un rendement de 91 %.

Versez 200 ml de benzène anhydre dans un entonnoir conique de 500 ml et pesez-le avec un bouchon. Retirez le bouchon en verre et installez un tuyau d'arrivée de gaz avec un filtre à noyau de sable sur l'entonnoir. Sous la protection de la température ambiante et du tube de séchage, environ 20 g de phosgène sont introduits en 1 heure environ (le volume de solution benzénique augmente d'environ 12 à 16 ml). Bouchez l'entonnoir et pesez-le immédiatement. Le poids réel du phosgène est de 16,55 g (0,167 mole). Par conséquent, la quantité requise d'imidazole est calculée selon le rapport molaire du phosgène à l'imidazole de 1:4. Ensuite, installez l'entonnoir sur un flacon à trois cols contenant 45,60 g (0,669 mol) d'imidazole et 500 ml de tétrahydrofurane anhydre. Sous refroidissement et agitation électromagnétique, déposez la solution benzénique de phosgène dans les 15 à 30 minutes. Continuez à mélanger pendant 15 minutes et laissez reposer à température ambiante pendant 1 heure. En atmosphère sèche, éliminer le chlorhydrate d'imidazole à l'aide d'un entonnoir à noyau de sable. Le filtrat a été concentré à sec à une température de 40 à 50 degrés et sous pression réduite pour obtenir 24,5 g (91 %) de cristal incolore.

Sois prudent! Le phosgène est toxique et cette opération doit être effectuée sous sorbonne.

1. Question : En tant que réactif de couplage, quels sont les principaux avantages du CDI par rapport au DCC ou à l'EDC traditionnels ?
Le plus grand avantage du CDI réside dans le fait que ses sous-produits de réaction sont uniquement de l'imidazole et du dioxyde de carbone, qui sont tous deux des substances volatiles ou facilement éliminables à faible-toxicité, évitant ainsi le problème que les réactifs comme le DCC peuvent générer des sous-produits difficiles-à-éliminables- (tels que le DCU). Cela rend la purification ultérieure plus simple et la pureté du produit plus élevée, particulièrement adaptée à la synthèse de peptides ou de médicaments sensibles aux impuretés.

2. Q : En plus d'être utilisé dans la synthèse des amides, quelles autres applications spéciales importantes le CDI a-t-il ?
Réponse : Une application clé est la préparation efficace et douce d’esters actifs. Le CDI réagit d'abord avec les acides carboxyliques pour former des intermédiaires acylimidazole hautement actifs, qui peuvent réagir avec le N-hydroxysuccinimide (NHS) et d'autres pour générer des esters actifs stables du NHS. Ces esters actifs sont largement utilisés en conjugaison biologique et en modification de protéines en raison de leur bonne stabilité en phase aqueuse.

3. Q : Quelles précautions de sécurité clés doivent être prises lors de l'utilisation et du stockage du CDI ?
Réponse : Le CDI est extrêmement sensible à l’humidité. Lorsqu'il entre en contact avec de l'eau, il s'hydrolyse rapidement et libère du dioxyde de carbone, ce qui peut provoquer une augmentation de la pression à l'intérieur d'un récipient scellé. Par conséquent, il doit être utilisé et stocké dans une atmosphère inerte anhydre telle que l’azote ou l’argon. Pendant ce temps, le CDI lui-même est très irritant et peut corroder les yeux, la peau et les voies respiratoires. Un équipement de protection approprié (lunettes, gants, sorbonnes) doit être porté pendant le fonctionnement.

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