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Palonosétron hclest un antagoniste des récepteurs HT₃ de deuxième-génération hautement sélectif et puissant. Son système unique de cycles isoquinoléine et son squelette thiazole dans la structure moléculaire lui confèrent un avantage cinétique par rapport aux médicaments de première génération. Ce médicament se lie au récepteur 5-HT₃ avec une affinité élevée via un mécanisme de régulation allostérique, bloquant non seulement la transmission de l'excitation des terminaisons nerveuses vagales périphériques, mais plus important encore, il peut inhiber directement l'activation du récepteur du centre du vomissement dans la moelle allongée, obtenant ainsi un double contrôle antiémétique aux niveaux central et périphérique. Sa caractéristique la plus significative est l'effet de synergie négatif -. Lorsque le médicament se lie à une sous-unité du récepteur, il induit un changement dans l'ensemble de la conformation du récepteur, réduisant considérablement la capacité de liaison des autres agonistes aux sites adjacents. Ce mécanisme de « verrouillage d'occupation » assure un effet antiémétique persistant et stable. Comparé aux médicaments à action brève-tels que l'ondansétron, le palonosétron a une demi-vie d'élimination-d'environ 40 heures dans l'organisme et il a des effets potentiels d'inhibition croisée sur la voie neuronale NK-1 médiée par la substance P. Cela rend son effet préventif sur les vomissements retardés induits par la chimiothérapie particulièrement important. Une seule administration intraveineuse de 0,25 mg peut exercer continuellement des effets bloquants tout au long de la période à risque (phases aiguës et retardées), et cette excellente intégration de la pharmacodynamique et de la pharmacocinétique établit sa position de pierre angulaire irremplaçable dans les schémas thérapeutiques de chimiothérapie hautement émétogènes.
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Formule chimique |
C19H25ClN2O |
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Masse exacte |
332 |
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Poids moléculaire |
333 |
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m/z |
332 (100.0%), 334 (32.0%), 333 (20.5%), 335 |
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Analyse élémentaire |
C, 68,56 ; H, 7,57 ; Cl, 10,65 ; N, 8,42 ; Ô, 4.81 |
Palonosétron HCl, en tant qu'antagoniste hautement spécifique des récepteurs 5-HT3 (5-hydroxytryptamine 3), a démontré une excellente efficacité dans le domaine médical, notamment dans la prise en charge des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (CINV). Sa structure moléculaire est ingénieusement conçue pour lier et bloquer étroitement les récepteurs 5-HT3. Cette forte affinité garantit que le médicament peut inhiber efficacement le réflexe de vomissement médié par la 5-HT (5-hydroxytryptamine), tout en évitant les interactions inutiles avec des récepteurs non cibles. Par conséquent, il n’a pratiquement aucune affinité pour d’autres types de récepteurs ou ne présente qu’une affinité extrêmement faible, ce qui réduit considérablement le risque d’effets secondaires.
Les récepteurs 5-HT3 jouent un rôle crucial dans le corps humain, principalement distribués dans les zones clés du système nerveux responsables de la régulation du réflexe de vomissement, notamment le centre du vomissement dans la moelle allongée et la zone des chimiorécepteurs, ainsi que les terminaisons nerveuses vagues périphériques. Ces zones sont cruciales pour le maintien de fonctions physiologiques normales, mais elles sont également les principaux sites d’action des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie.
Lorsque les médicaments de chimiothérapie pénètrent dans l’organisme, ils stimulent les cellules chromaffines de l’intestin grêle pour qu’elles libèrent de grandes quantités de 5-HT. Ces 5-HT libérées se lient ensuite aux récepteurs 5-HT3 situés sur les fibres afférentes du nerf vague, activant une série de réponses neurophysiologiques complexes, conduisant finalement à l'apparition du réflexe de vomissement. Ce processus apporte non seulement un grand inconfort aux patients, mais peut également affecter l'observance et l'efficacité de la chimiothérapie.
Le chlorhydrate de palonosétron, grâce à son antagonisme puissant et sélectif des récepteurs 5-HT3, peut empêcher efficacement la liaison du 5-HT à ces récepteurs, inhibant ainsi l'initiation et le maintien du réflexe de vomissement, offrant ainsi une protection antiémétique efficace aux patients subissant une chimiothérapie. De plus, en raison de ses faibles effets secondaires, le chlorhydrate de palonosétron peut également contribuer à améliorer la qualité de vie des patients, leur permettant ainsi de suivre plus facilement les traitements de chimiothérapie.
Méthodes de synthèse
Itinéraire 1
Il s’agit d’une brève introduction à la synthèse du chlorhydrate de palonosétron à partir de l’anhydride 1,8-naphtalène dicarboxylique comme matière de départ.
Anhydride 1,8-naphtalène dicarboxylique+H2→ Acide 1,8-naphtalène dicarboxylique
L'anhydride 1,8-naphtalène dicarboxylique réagit d'abord avec de l'acide chlorhydrique dilué dans une solution mixte d'eau éthanolique (v/v=3 : 2). Après avoir ajouté une quantité appropriée de catalyseur au palladium (Pd/C) et l'avoir dispersé sur du charbon, une réaction d'hydrogénation est effectuée pour obtenir l'acide 1,8-naphtalène dicarboxylique (NPA) correspondant. Cette étape vise principalement à réduire le groupe carbonyle des anhydrides en groupe carbonyle des aldéhydes.
C12H8O4+ NH3→ Acide 1,8-naphthylacétique
Dissoudre le NPA obtenu à l'étape 1 dans une solution mixte eau ammoniacale/isopropanol et réagir sous haute pression pour obtenir l'acide aminé correspondant (NAP). Le contrôle de la température et de la durée de la réaction a un impact significatif sur le rendement et le système de produits.
Acide 1,8-naphtylacétique+SOCl2→ chlorure de 1,8-naphtylacétyle
Réagir le NAP obtenu à l'étape 2 avec du sulfite de chlore (SOCl2) pour obtenir le complexe de chlorure de sulfonyle correspondant. Au cours de ce processus, il convient d'éviter que l'eau ne pénètre dans le système de réaction pour éviter d'affecter la réaction.
chlorure de 1,8-naphtylacétyle+C6H5CH=CH2→ phénylméthylène N-sulfonyl-N - (1-naphtyl) formamide
Le chlorure de sulfonyle obtenu à l'étape 3 est condensé avec du phényléthylène pour obtenir le composé phénylméthylène N-sulfonyl-N - (1-naphtyl) formamide correspondant.
Phénylméthylène N-sulfonyl-N - (1-naphtyl) formamide+NaOH → C19H25ClN2O
Le composé obtenu à l'étape 4 réagit avec de l'hydroxyde de sodium (NaOH) pour subir des réactions d'addition nucléophile et d'acylation interne afin d'obtenir du chlorhydrate de palonosétron.
Itinéraire 2
Il s'agit d'utiliser le tétrahydronaphtalène comme matière première, et les étapes spécifiques sont les suivantes :
C10H12+O2 → C10H10O+H2O
Premièrement, le tétrahydronaphtalène subit une réaction d’oxydation avec l’oxygène. Les oxydants couramment utilisés comprennent le persulfate d'ammonium (NH4) 2S2O8 ou le persulfate de potassium K2S2O8. Cette réaction générera la tétrahydronaphtalène cétone correspondante.
C10H10O+SOCl2→ chlorure de tétrahydronaphtalènesulfonyle + HCl
Réagissez la tétrahydronaphtalène cétone obtenue à l'étape 1 avec du sulfite de chlore (SOCl2) et effectuez une réaction de sulfonation dans des solvants et des conditions appropriés pour obtenir le complexe de chlorure de tétrahydronaphtalène cétone sulfonyle correspondant.
Chlorure de tétrahydronaphtone sulfonyle + R-NH2→ Tétrahydronaphtone sulfonamide R+HCl
Effectuer une réaction de condensation entre le chlorure de tétrahydronaphtalènesulfonyle obtenu à l'étape 2 et le composé aminé correspondant. Dans cette réaction, les composés aminés peuvent faire partie des molécules précurseurs du palonosétron ou des composés ayant des structures similaires. Les réactions de condensation sont généralement effectuées dans des conditions alcalines et les bases couramment utilisées comprennent le carbonate de sodium (Na2CO3) ou le bicarbonate de sodium (NaHCO3).
Tétrahydronaphtalènesulfonamide-R+NaOH → C19H25ClN2O+Na2DONC3+H2O
Exposez le produit de condensation obtenu à l'étape 3 à des conditions alcalines appropriées, par exemple en utilisant une solution d'hydroxyde de sodium (NaOH) ou de bicarbonate de sodium (NaHCO3) pour la réaction de cyclisation. Cette réaction de cyclisation conduira à des réactions d'addition nucléophile et d'endoacylation au sein de la molécule, formant finalementPalonosétron HCl.
Recherche toxicologique
Cancérogénicité
Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines sur des souris CD-1, les animaux ont été traités par voie orale avec du palonosétron à des doses de 10, 30 et 60 mg/kg/jour, et les résultats ont montré que le palonosétron n'était pas cancérigène. Le niveau d'exposition systémique (ASC plasmatique) du palonosétron généré par la dose expérimentale la plus élevée est de 150 à 289 fois le niveau d'exposition recommandé pour l'homme après administration intraveineuse de 0,25 mg de palonosétron (ASC=29.8ng. h/ml). Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez des rats SD, des rats mâles et femelles ont reçu par voie orale du palonosétron à des doses de 15, 30 et 60 mg/kg/jour et 15, 45 et 90 mg/kg/jour, respectivement. La dose la plus élevée a produit une exposition systémique au palonosétron (ASC plasmatique) qui était de 137 à 308 fois la dose d'exposition humaine recommandée. L'utilisation du palonosétron a augmenté le taux d'incidence des phéochromocytomes surrénaliens bénins et des phéochromocytomes mixtes bénins et malins chez les rats mâles, le taux d'incidence des adénomes des cellules des îlots pancréatiques, des adénomes et sarcomes mixtes et des adénomes hypophysaires chez les rats mâles, tandis que chez les rats femelles, il a entraîné l'apparition d'adénomes et de sarcomes cellulaires hépatiques et le taux d'incidence des cellules C de la thyroïde. adénome, adénome mixte et sarcome.
Mutabilité
Le test bactérien d'Ames, le test de mutagénicité sur les cellules ovariennes de hamster chinois, le test de synthèse d'ADN désordonnée sur les cellules hépatiques (UDS) in vitro ou le test du micronoyau de souris ont montré que le palonosétron n'a aucune toxicité mutagène. Cependant, le palonosétron présente des aberrations chromosomiques dans les cellules ovariennes du hamster chinois.
Toxicité pour la reproduction
Lorsqu'il est administré par voie orale à des rats à une dose de 60 mg/kg (environ 1 894 fois la dose intraveineuse recommandée pour les humains en fonction de la surface corporelle), il n'a aucun effet sur la fertilité et la capacité de reproduction des rats mâles et femelles.
Palonosétron HCl, appartient à la classe des antagonistes des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine. Il présente une efficacité et une affinité élevées pour le récepteur 5-HT3, avec une valeur IC50 de 0,24 nM pour le 5-HT3A et une valeur pKi de 10,4. Ce médicament démontre un taux de dissociation lent, inhibant efficacement l'amélioration des réponses cellulaires à la substance P induite par la 5-HT in vitro et in vivo.
Il est administré sous forme d'injection, généralement à la dose de 0,25 mg pour les adultes afin de prévenir les CINV, administrée par voie intraveineuse pendant 30 secondes, environ 30 minutes avant le début de la chimiothérapie. Pour les nausées et vomissements postopératoires, une dose plus faible de 0,075 mg est administrée par voie intraveineuse pendant 10 secondes immédiatement avant l'induction de l'anesthésie.
Le stockage doit être à une température contrôlée de 20-25 degrés (68-77 degrés F), avec des déplacements à court terme permettant des températures de 15 à 30 degrés (59-86 degrés F), tout en empêchant le gel et en se protégeant de la lumière.
En résumé,Palonosétron HClest un médicament efficace et crucial pour gérer les nausées et les vomissements associés à la chimiothérapie, améliorant ainsi la qualité de vie des patients pendant le traitement.
Le chlorhydrate de palonosétron est un antagoniste des récepteurs 5-HT3 hautement sélectif et d'affinité, appartenant aux médicaments antiémétiques de deuxième-génération. Depuis son émergence au début du 21e siècle, il est devenu un médicament important pour prévenir les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie - (CINV) et les nausées et vomissements postopératoires (PONV). Les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC) constituent depuis longtemps l'un des principaux effets secondaires du traitement du cancer, affectant gravement la qualité de vie des patients et l'observance du traitement. À la fin des années 1980 et au début des années 1990, le développement réussi d’antagonistes des récepteurs 5-HT3 de première génération, tels que l’ondansétron, le granisétron et le dolasétron, a marqué une avancée importante dans le traitement des NVCI. Cependant, la pratique clinique a progressivement révélé les limites évidentes des médicaments de première génération : leur demi-vie est courte (généralement de 3 à 9 heures), leur efficacité dans le traitement des NVIC retardées (nausées et vomissements qui surviennent dans les 24 heures à plusieurs jours après la chimiothérapie) est limitée et certains patients peuvent encore présenter des symptômes de vomissements ininterrompus. Ces lacunes ont incité l’industrie pharmaceutique à rechercher de nouveaux antagonistes des récepteurs 5-HT3 dotés d’une efficacité plus durable et d’une affinité plus élevée pour les récepteurs. Dans ce contexte, Helsinn Healthcare (aujourd'hui Helsinn Group) en Suisse a lancé un programme de recherche et développement pour un nouveau médicament antiémétique. La société possède une vaste expérience dans le traitement de soutien des tumeurs et reconnaît la valeur clinique du développement d'une nouvelle génération d'antagonistes des récepteurs 5-HT3 avec une durée d'action plus longue et une efficacité plus forte. Cette décision stratégique a directement conduit à la découverte du palonosétron.
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