Abaloparatide, également connu sous le nom de terlipide, se présente sous la forme d'une poudre blanche ou presque blanche à l'état pur et est un médicament peptidique synthétique. L'abapatide est composé de 34 résidus d'acides aminés, avec une formule moléculaire de C174H300N56O49, CAS 247062-33-5 et un poids moléculaire d'environ 3478 daltons. Sa séquence d'acides aminés est : H-Ser Val Ser Ser Ser Glu Ile Xaa Gln Gly Chr Leu Eu Glu Lys Gln Gln Asp Al Gly Ser Asn The He His Leu Lys Asp Eu Gly OH. La solubilité dans l'eau est relativement faible, mais elle peut avoir une certaine solubilité dans les solvants organiques tels que le méthanol et l'éthanol. De plus, l’abapatide est relativement stable dans des conditions acides, c’est pourquoi l’acide acétique est couramment utilisé comme base. Sa séquence d'acides aminés contient plusieurs centres chiraux, il peut donc y avoir plusieurs stéréoisomères. Il est acide avec une valeur pKa de 6,0. Dans des conditions acides, ses groupes aminés protonent, le rendant plus soluble dans l’eau. Ce n'est pas un tensioactif en soi, mais il a une activité membranaire qui peut interagir avec la membrane cellulaire et réguler la fonction cellulaire. Il convient de souligner que la substance est un produit chimique et que ses propriétés chimiques et physiques peuvent varier en raison de facteurs tels que la forme posologique du médicament, le processus de production, les conditions de stockage, etc. Par conséquent, dans les applications pratiques, les procédures expérimentales chimiques doivent être strictement suivies pour garantir une utilisation sûre et efficace.
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Capsules et bouchons de bouteilles personnalisés :
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Propriétés physiques et chimiques
Il s'agit d'une poudre lyophilisée blanche à-blanc cassé, avec un poids moléculaire d'environ 3 960 Da. Il est soluble dans l’eau ou le sérum physiologique, formant une solution claire incolore à légèrement jaune. La poudre lyophilisée est stable à 2 - 8 degré, mais est sensible à la lumière et doit être conservée dans un endroit sombre. La formulation commerciale (telle que Tymlos®) est une solution stérile dans un stylo injecteur prérempli, avec un pH d'environ 5.0 - 6.0, et contient de l'alcool benzylique comme conservateur.
Caractéristiques pharmacologiques
En tant qu'agoniste sélectif des récepteurs PTH1, il favorise de manière significative la formation osseuse grâce à une administration intermittente, augmente la densité osseuse et réduit le risque de fractures vertébrales et non-vertébrales. Comparé au tériparatide, il présente un risque plus faible d'hypercalcémie. Des études cliniques ont montré qu'une injection sous-cutanée quotidienne de 80 ug peut augmenter la densité osseuse lombaire de 9,2 % en 18 mois.
Poudre d'abaloparatide COA
Nouvelles connaissances mécanistiques : au-delà de la formation osseuse
Modulation de la microarchitecture osseuse
Bien que les effets anabolisants de l'abaloparatide sur l'os trabéculaire soient bien établis-, de nouvelles recherches mettent en évidence son impact sur l'os cortical, essentiel à la prévention des fractures de la hanche. Un 2023Journal de recherche osseuse et minéraleutilisant la tomodensitométrie quantitative périphérique à haute résolution (HR-pQCT) a démontré que l'abaloparatide augmente l'épaisseur corticale et la réduction de la porosité plus efficacement que le tériparatide, expliquant potentiellement sa réduction supérieure du risque de fracture non vertébrale (essai ACTIVE : 43 % contre 39 % pour le tériparatide).
Propriétés anti-inflammatoires et anti-oxydantes
L’inflammation chronique et le stress oxydatif accélèrent la perte osseuse liée à l’ostéoporose. Les modèles précliniques suggèrent que l'abaloparatide peut atténuer ces processus en régulant négativement les cytokines pro-inflammatoires (par exemple, le TNF-, l'IL-6) et en améliorant les enzymes antioxydantes (par exemple, la superoxyde dismutase). Un 2022Ostéoporose internationaleL'étude a révélé que les souris traitées à l'abaloparatide-présentaient une ostéoclastogenèse réduite et une activité accrue des ostéoblastes dans des modèles de perte osseuse inflammatoire, ce qui laisse entrevoir des applications thérapeutiques plus larges au-delà de l'ostéoporose liée à l'âge-.
Synergie avec la signalisation Wnt/-Caténine
La voie Wnt/-caténine est essentielle à la différenciation des ostéoblastes. L'abaloparatide semble réguler positivement les ligands Wnt (par exemple, Wnt10b) et inhiber la sclérostine, un antagoniste de Wnt, amplifiant ainsi la formation osseuse. Ce double mécanisme -activation de PTH1R et modulation de la voie Wnt-peut expliquer ses gains rapides de DMO par rapport au tériparatide, qui manque d'interactions Wnt directes.
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Ce qui suit décrira en détail ces étapes et leurs équations chimiques correspondantes.
Acquisition de gènes cibles: Méthode de synthèse chimique : si la séquence du gène de l'abapatide est connue, le gène cible peut être synthétisé par synthèse de chaîne peptidique en phase solide-ou par synthèse de chaîne peptidique en phase liquide-. Ces méthodes utilisent généralement des acides aminés activés comme matières premières et les relient via une série de réactions de condensation pour former des chaînes peptidiques. Les agents de condensation courants comprennent les acides aminés protégés par Boc et les acides aminés protégés par Fmoc.
Méthode de clonage de gènes : si la séquence du gène de l'abapamide est inconnue, les gènes peuvent être extraits d'organismes contenant de l'abapamide grâce à la technologie de clonage de gènes. Ce processus comprend généralement des étapes telles que l’isolement des gènes, la purification et l’amplification PCR.
Construction du vecteur d'expression:Construction d'un vecteur plasmidique : insertion du gène Abapatide dans des vecteurs plasmidiques, les vecteurs plasmidiques couramment utilisés incluent la série pET, etc. Ce processus implique des endonucléases de restriction coupant le gène cible et le vecteur plasmidique, ainsi que des ADN ligases reliant le gène cible au vecteur plasmidique.
Construction de vecteurs viraux : Pour les cellules de mammifères, il est nécessaire de construire des vecteurs viraux appropriés, tels que des vecteurs rétroviraux ou des vecteurs adénoviraux, afin d'introduire efficacement le gène de l'abapénétine dans les cellules.
Transfection de cellules hôtes: Transfection de cellules procaryotes : Transférez le vecteur d’expression construit dans des cellules procaryotes, telles que E. coli. Les méthodes de transfection courantes comprennent l'électroporation et la transfection de liposomes. Après transfection, les cellules doivent être cultivées dans le milieu de culture sélectionné afin de rechercher des clones d'expression stables.
Transfection de cellules eucaryotes : pour les cellules de mammifères, des vecteurs viraux peuvent être introduits dans les cellules en utilisant des méthodes telles que la co-précipitation au phosphate de calcium, l'électroporation ou la transfection de liposomes. Après transfection, les cellules doivent être cultivées dans des conditions appropriées pour faciliter l’expression de la protéine cible.
Expression et purification des protéines:Expression induite : Après une transfection réussie du gène cible dans des cellules hôtes, des inducteurs tels que l'IPTG (pour Escherichia coli) ou une infection virale (pour les cellules de mammifères) doivent être ajoutés pour induire l'expression de la protéine cible. Après induction de l'expression, la protéine cible dans la cellule hôte formera des corps d'inclusion ou sera sécrétée dans le liquide extracellulaire avec les hétéroprotéines.
Séparation et purification : utiliser diverses technologies de séparation et de purification, telles que la centrifugation, la filtration, la chromatographie d'affinité, la chromatographie de filtration sur gel et l'ultrafiltration, pour isoler et purifier la protéine cible du corps d'inclusion ou du liquide extracellulaire. Une combinaison de plusieurs techniques peut être nécessaire dans ce processus pour obtenir de l'abapatide de haute pureté.
Renaturation : Au cours du processus de séparation et de purification, l'abapatide peut former des corps d'inclusion insolubles. Par conséquent, après avoir obtenu de l'abapatide de haute-pureté, il est nécessaire d'effectuer une opération de repliement dans
Indications : Traiter l'ostéoporose et réduire le risque de fractures
Sa fonction dans l’application clinique se manifeste comme :
Réduire le risque de fractures vertébrales et non-vertébrales
Une étude clinique de phase III (ACTIVE) portant sur 2 463 femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose a montré qu'après une injection sous-cutanée quotidienne de 80 microgrammes d'abaloparatide pendant 18 mois, l'incidence de nouvelles fractures vertébrales était réduite de 73 % par rapport au groupe placebo, et l'incidence des fractures non vertébrales était réduite de 43 %.
Chez les patientes japonaises ménopausées atteintes d'ostéoporose, après 78 semaines de traitement par Abaloparatide, la densité osseuse de la colonne lombaire, de l'articulation totale de la hanche et du col fémoral a augmenté respectivement de 12,5 %, 4,3 % et 4,3 %, et aucune nouvelle fracture vertébrale n'est survenue.
Améliorer les marqueurs du métabolisme osseux
Pendant la période de traitement, le taux sérique de propeptide procollagène N-terminal de type I (PINP, un marqueur de la formation osseuse) a augmenté de manière significative, atteignant jusqu'à 140 % du niveau de base, et est resté supérieur au niveau de base de 25 % après 18 mois de traitement.
Le taux sérique de peptide réticulé croisé-terminal carboxy-terminal de collagène de type I (CTX, un marqueur de la résorption osseuse) a augmenté brièvement au début du traitement, puis a diminué progressivement, indiquant que l'abaloparatide a un faible effet favorisant la résorption osseuse et a tendance à s'équilibrer avec le temps.
Nouvelles connaissances mécanistiques : au-delà de la formation osseuse
Modulation de la microarchitecture osseuse
Bien que les effets anabolisants de l'abaloparatide sur l'os trabéculaire soient bien établis-, de nouvelles recherches mettent en évidence son impact sur l'os cortical, essentiel à la prévention des fractures de la hanche. Un 2023Journal de recherche osseuse et minéraleutilisant la tomodensitométrie quantitative périphérique à haute résolution (HR-pQCT) a démontré que l'abaloparatide augmente l'épaisseur corticale et la réduction de la porosité plus efficacement que le tériparatide, expliquant potentiellement sa réduction supérieure du risque de fracture non vertébrale (essai ACTIVE : 43 % contre 39 % pour le tériparatide).
Propriétés anti-inflammatoires et anti-oxydantes
L’inflammation chronique et le stress oxydatif accélèrent la perte osseuse liée à l’ostéoporose. Les modèles précliniques suggèrent que l'abaloparatide peut atténuer ces processus en régulant négativement les cytokines pro-inflammatoires (par exemple, le TNF-, l'IL-6) et en améliorant les enzymes antioxydantes (par exemple, la superoxyde dismutase). Un 2022Ostéoporose internationaleL'étude a révélé que les souris traitées à l'abaloparatide-présentaient une ostéoclastogenèse réduite et une activité accrue des ostéoblastes dans des modèles de perte osseuse inflammatoire, ce qui laisse entrevoir des applications thérapeutiques plus larges au-delà de l'ostéoporose liée à l'âge-.
Synergie avec la signalisation Wnt/-Caténine
La voie Wnt/-caténine est essentielle à la différenciation des ostéoblastes. L'abaloparatide semble réguler positivement les ligands Wnt (par exemple, Wnt10b) et inhiber la sclérostine, un antagoniste de Wnt, amplifiant ainsi la formation osseuse. Ce double mécanisme -activation de PTH1R et modulation de la voie Wnt-peut expliquer ses gains rapides de DMO par rapport au tériparatide, qui manque d'interactions Wnt directes.
Il représente une avancée significative dans le traitement de l'ostéoporose, offrant une réduction inégalée des fractures et des améliorations de la densité osseuse avec un profil d'innocuité favorable par rapport au tériparatide. Sa liaison sélective au récepteur PTH1 minimise le risque d'hypercalcémie, tandis que sa limite de traitement de 18 mois équilibre l'efficacité avec la prudence concernant les problèmes d'ostéosarcome.
Pour les femmes ménopausées à haut-risque, il s'agit d'une option transformatrice, en particulier lorsque les antirésorbants échouent ou sont contre-indiqués. Cependant, son coût élevé et ses exigences en matière d'injection limitent son utilisation généralisée, ce qui souligne la nécessité de poursuivre la recherche sur les formulations orales et d'élargir les indications.
Foire aux questions
Quelle est la différence entre le tériparatide et l'abaloparatide ?
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L'abaloparatide (ABL) et le tériparatide (TPTD) sont des analogues de l'hormone parathyroïdienne (PTH) pour l'ostéoporose, tous deux stimulant la formation osseuse, mais l'ABL présente des effets plus forts, augmentant la densité minérale osseuse (DMO) de manière plus significative au niveau de la hanche et du cou, réduisant plus efficacement le risque de fracture (en particulier de la hanche/non vertébrale) et provoquant moins d'hypercalcémie en raison de son profil distinct de liaison aux récepteurs, favorisant la formation osseuse plutôt que les voies de résorption. L'ABL se lie différemment au récepteur de la PTH, ce qui entraîne un moindre recrutement de bêta-arrestine et une réduction de l'élévation du calcium, ce qui en fait un agent plus axé sur la "construction osseuse- que le TPTD, qui a un effet de remodelage osseux plus équilibré.
Est-ce meilleur que l'acide alendronique ?
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Un premier traitement avecl'abaloparatide peut entraîner une plus grande réduction des fractures vertébrales par rapport à l'alendronate chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose.
Quel est le nouveau médicament qui reconstruit les os ?
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ÉVÉNITÉest un-traitement unique en son genre-contre l'ostéoporose-le premier et le seul qui fonctionne dans les deux sens en construisant de nouveaux os et en aidant à ralentir la perte osseuse. Demandez à votre médecin s'il est temps de commencer à construire de nouveaux os avec EVENITY.
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