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Dégarélixest une substance chimique, un solide blanc ou presque blanc. Formule moléculaire C82H103ClN18O16, CAS 214766-78-6, poids moléculaire 1632,45 g/mol. C'est un composé peptidique composé de plusieurs résidus d'acides aminés. Il contient une chaîne de résidus de leucine centrale, ainsi que des résidus d'acides aminés supplémentaires et d'autres groupes chimiques. Il s'agit d'un antagoniste des récepteurs de la GnRH qui réduit les niveaux de testostérone en inhibant la sécrétion de gonadotrophines dans les cellules de l'hypophyse antérieure, inhibant ainsi la croissance des tumeurs de la prostate. Le taux d’absorption dans l’organisme est rapide et les médicaments sont largement distribués dans les tissus. Il est métabolisé par le foie et excrété par les reins sous forme métabolisée et non métabolisée.
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Capsules et bouchons de bouteilles personnalisés :
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Dégarélix COA
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| Certificat d'analyse | ||
| Nom composé | Dégarélix | |
| Grade | Qualité pharmaceutique | |
| N° CAS | 214766-78-6 | |
| Quantité | 15g | |
| Norme d'emballage | Sac PE + sac en aluminium Al | |
| Fabricant | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd. | |
| Numéro de lot | 202512090051 | |
| Fabricant | 9 décembre 2025 | |
| EXP | 8 décembre 2028 | |
| Structure |
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| Article | Norme d'entreprise | Résultat de l'analyse |
| Apparence | Poudre blanche ou presque blanche | Conforme |
| Teneur en eau | Inférieur ou égal à 5,0% | 0.43% |
| Perte au séchage | Inférieur ou égal à 1,0% | 0.54% |
| Métaux lourds | Pb Inférieur ou égal à 0,5 ppm | N.D. |
| Inférieur ou égal à 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Inférieur ou égal à 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Inférieur ou égal à 0,5 ppm | N.D. | |
| Pureté (HPLC) | Supérieur ou égal à 99,0 % | 99.9% |
| Impureté unique | <0.8% | 0.52% |
| Nombre total de microbes | Inférieur ou égal à 750cfu/g | 90 |
| E. Coli | Inférieur ou égal à 2MPN/g | N.D. |
| Salmonelle | N.D. | N.D. |
| Éthanol (par GC) | Inférieur ou égal à 5000 ppm | 500 ppm |
| Stockage | Conserver dans un endroit fermé, sombre et sec en dessous de -20 degrés | |
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Formule chimique |
C82H103ClN18O16 |
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Masse exacte |
1631 |
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Poids moléculaire |
1632 |
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m/z |
1631 (100.0%), 1632 (88.7%), 1633 (38.8%), 1633 (32.0%), 1634 (28.3%), 1635 (12.4%), 1634 (10.4%), 1632 (6.6%), 1633 (5.9%), 1636 (3.6%), 1633 (3.3%), 1634 (2.9%), 1634 (2.6%), 1634 (2.1%), 1635 (2.0%), 1635 (1.9%), 1635 (1.3%), 1632 (1.1%), 1635 (1.1%), 1633 (1.0%) |
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Analyse élémentaire |
C, 60,34 ; H, 6,36 ; Cl, 2.17 ; N, 15h45 ; Ô, 15.68 |
Dégarélixest un antagoniste synthétique des récepteurs de l'hormone de libération des gonadotrophines-(GnRH), appartenant à la troisième génération de médicaments thérapeutiques anti-androgènes. Depuis sa première approbation clinique en 2008, son application dans le traitement du cancer de la prostate s'est progressivement étendue et a démontré des avantages pharmacologiques uniques. Voici ses utilisations détaillées :
Le mécanisme d'action de Degarelix : blocage direct et réduction rapide de la testostérone
Base physiologique de la voie de signalisation de la GnRH
La GnRH est sécrétée par l'hypothalamus et agit sur le récepteur de la GnRH dans l'hypophyse antérieure par libération pulsatile, stimulant la synthèse et la sécrétion de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de l'hormone lutéinisante (LH). Chez l’homme, la LH agit sur les cellules interstitielles testiculaires, favorisant la synthèse de testostérone (T) ; La FSH agit en synergie avec la testostérone pour maintenir la production de spermatozoïdes. La testostérone est le principal « carburant » de la croissance des cellules cancéreuses de la prostate, et ses niveaux élevés accélèrent la progression tumorale.
Limites des agonistes traditionnels de la GnRH
La première génération de médicaments anti-androgènes (tels que la leuproréline et la goséréline) sont des agonistes de la GnRH, et leurs effets doivent passer par la « période de stimulation initiale » : au début de l'utilisation du médicament, les récepteurs de la GnRH seront activés brièvement, conduisant à une augmentation transitoire des taux de FSH/LH et de testostérone (« phénomène de poussée »), qui peut induire des douleurs osseuses, une compression de la moelle épinière ou une rétention urinaire et d'autres symptômes de progression tumorale, en particulier chez les patients atteints d'un cancer de la prostate avancé.
Effet antagoniste direct de Degarelix
Degarelix se lie de manière compétitive aux récepteurs hypophysaires de la GnRH, bloquant directement la signalisation de la GnRH sans nécessiter de stimulation initiale. Ses caractéristiques comprennent :
Réduction rapide de la testostérone : Après une seule injection, les taux de testostérone diminuent considérablement en 24 heures et peuvent atteindre les niveaux de castration (<0.5 ng/mL) within 72 hours, which is more rapid than GnRH agonists (which take 2-4 weeks).
Inhibition continue : maintenir l'occupation des récepteurs grâce à des préparations à action prolongée- (telles qu'une injection sous-cutanée une fois par mois) pour inhiber la sécrétion de testostérone pendant une longue période.
Pas de phénomène de poussée : évitez d'exacerber les symptômes aigus causés par les fluctuations hormonales, particulièrement adapté aux patients à un stade avancé ou présentant des symptômes évidents.
L'indication principale de Degarelix : prise en charge du cycle complet du cancer de la prostate
Traitement initial du cancer de la prostate localement avancé
Applicable scenarios: High risk locally advanced prostate cancer (such as T3-T4 stage, Gleason score ≥ 8, PSA>20 ng/mL) nécessite une réduction rapide des taux de testostérone pour contrôler la croissance tumorale. Prévoyez de subir une prostatectomie radicale ou un traitement néoadjuvant avant la radiothérapie pour réduire le volume tumoral et abaisser le stade pathologique.
Preuve clinique : un essai contrôlé randomisé (ECR) a montré que le groupe Degarelix présentait un meilleur taux de réponse pathologique complète (pCR) postopératoire et un meilleur taux de marge positive que le groupe agoniste de la GnRH, indiquant un effet antitumoral précoce -plus fort.
Un suivi à long terme-a révélé que Degarelix peut réduire considérablement le risque de récidive biochimique (BCR), en particulier chez les jeunes patients atteints d'un cancer à forte charge.
Thérapie combinée pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC)
Positionnement fonctionnel : Au stade mCRPC, bien que la testostérone ait atteint les niveaux de castration, les tumeurs continuent de progresser via la voie de signalisation des récepteurs androgènes (AR). Degarelix améliore l'efficacité anti--tumorale en inhibant profondément la synthèse de la testostérone résiduelle et des androgènes surrénaliens (tels que la déhydroépiandrostérone, DHEA).
Thérapie combinée : utilisée en association avec des antagonistes des AR tels que l'enzalutamide, l'aparamide, etc., pour prolonger la survie sans progression (SSP) en bloquant doublement la signalisation des AR.
En association avec la chimiothérapie : Docetaxel+Megarelix peut inhiber de manière synergique la croissance tumorale et améliorer la qualité de vie (QoL).
Combiné avec des inhibiteurs de PARP : Degarelix améliore l'inhibition de la réparation des dommages à l'ADN en réduisant les niveaux d'androgènes dans le mCRPC mutant BRCA.
Thérapie intermittente de privation androgénique (IADT) pour le cancer de la prostate
Concept de traitement : l'IADT permet une brève récupération des niveaux de testostérone en arrêtant périodiquement les médicaments anti-androgènes pour réduire les effets secondaires tels que l'ostéoporose et le syndrome métabolique provoqués par la castration à long terme-, tout en maintenant les effets anti-tumeurs.
Avantages de Dégarelix :
Récupération rapide de la testostérone : Après l'arrêt du traitement, les taux de testostérone peuvent revenir à la normale en 1 à 2 semaines, ce qui est plus bénéfique pour contrôler le cycle de l'IADT que les agonistes de la GnRH (qui prennent plusieurs mois).
Réduire le risque d'interruption du traitement : éviter la progression tumorale causée par un retard de récupération après l'arrêt de l'agoniste de la GnRH.
Application de Degarelix dans l'établissement de modèles de maladies liées aux hormones-
En tant qu'antagoniste hautement sélectif des récepteurs de la gonadolibérine-(GnRH),Dégarélixpeut inhiber rapidement et continuellement la sécrétion de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) en bloquant les récepteurs hypophysaires de la GnRH, réduisant ainsi efficacement le niveau de testostérone dans le corps. Il est devenu un outil de base pour l'établissement de modèles animaux de maladies liées aux androgènes- et est largement appliqué dans la recherche médicale fondamentale, avec les applications spécifiques suivantes :
Établissement de modèles animaux de cancer de la prostate androgène-dépendant
Il s’agit du principal scénario d’application de Degarelix pour la recherche scientifique. Les chercheurs peuvent inoculer par voie sous-cutanée des lignées cellulaires du cancer de la prostate (par exemple, LNCaP, VCaP) à des animaux modèles tels que des souris et des rats, suivies d'une injection intrapéritonéale ou sous-cutanée de Degarelix pour réduire rapidement le niveau de testostérone chez les animaux jusqu'au niveau de castration.
Ce modèle peut simuler l'état hormono-dépendant du cancer clinique avancé de la prostate, qui est utilisé pour explorer les effets de la privation d'androgènes sur la croissance tumorale et les métastases, ainsi que le mécanisme sous-jacent au développement de la résistance aux médicaments des cellules tumorales. Par rapport à la castration chirurgicale traditionnelle, la castration chimique induite par Degarelix- présente les avantages d'une opération simple, d'un traumatisme minimal et d'une régulation précise des niveaux de testostérone. De plus, il évite le phénomène de poussée de testostérone associé aux agonistes de la GnRH, ce qui entraîne une plus grande stabilité du modèle.
Établissement de modèles animaux du syndrome climatérique masculin
Le syndrome climatérique masculin est étroitement lié à la baisse des taux de testostérone provoquée par le vieillissement. L'administration prolongée de Degarelix à des rats ou des souris mâles d'âge moyen- peut réduire artificiellement leurs concentrations de testostérone, établissant ainsi un modèle pathologique similaire au syndrome climatérique masculin.
Ce modèle peut être utilisé pour étudier les mécanismes pathologiques d'une série de symptômes provoqués par un déficit en testostérone, notamment l'atrophie du système reproducteur, la diminution de la densité minérale osseuse, les troubles cognitifs et les changements d'humeur. Parallèlement, il fournit une plateforme d'évaluation de l'efficacité pour la recherche et le développement de médicaments visant à améliorer les symptômes climatériques masculins, permettant la comparaison des effets thérapeutiques entre les médicaments candidats et la thérapie traditionnelle de remplacement de la testostérone.
Établissement de modèles animaux de maladies métaboliques liées aux androgènes-
Les androgènes jouent un rôle régulateur important dans le métabolisme du glucose et des lipides ainsi que dans le métabolisme osseux. L'établissement de modèles animaux déficients en androgènes-en utilisantDégarélixpermet d'explorer les mécanismes de corrélation entre les niveaux réduits de testostérone et les maladies métaboliques telles que l'obésité, la résistance à l'insuline et l'ostéoporose.
Par exemple, dans la recherche sur l’ostéoporose, ce modèle peut démontrer intuitivement le phénomène de diminution de l’activité des ostéoblastes et de la fonction hyperactive des ostéoclastes induite par un déficit en androgènes. Il fournit un soutien expérimental au développement de médicaments ciblant le métabolisme osseux et peut également être utilisé pour évaluer les effets d'amélioration de l'exercice et des interventions nutritionnelles sur l'ostéoporose déficiente en androgènes-.
Établissement de modèles animaux de maladies du système reproducteur liées aux androgènes-
Les androgènes sont essentiels au développement, à la maturation et au fonctionnement normal du système reproducteur masculin. Une réduction anormale des niveaux de testostérone peut entraîner divers troubles du système reproducteur, tels que des troubles de la spermatogenèse, une atrophie testiculaire, un dysfonctionnement de l'épididyme et un dysfonctionnement sexuel. Degarelix, en tant qu'outil efficace pour réguler les niveaux de testostérone, est largement utilisé dans l'établissement de modèles animaux de ces maladies.
Dans le cadre d'une opération spécifique, les chercheurs peuvent administrer Degarelix à une dose et à un traitement appropriés à des animaux modèles mâles jeunes ou adultes (tels que des souris, des rats et des lapins) afin de réduire de manière stable leur taux sérique de testostérone jusqu'à un état pathologique. Ce modèle peut simuler avec précision les caractéristiques pathologiques des maladies du système reproducteur masculin causées par un déficit en androgènes et est utilisé pour explorer le mécanisme de régulation des androgènes sur la spermatogenèse, la prolifération et la différenciation des cellules testiculaires et épididymaires.
En outre, ce modèle fournit également une plate-forme expérimentale fiable pour la recherche et le développement de médicaments thérapeutiques pour les maladies du système reproducteur androgéniques-déficientes, telles que les médicaments favorisant la spermatogenèse-et les préparations de thérapie de remplacement des androgènes, qui peuvent évaluer efficacement l'effet thérapeutique des médicaments candidats sur la récupération de la fonction reproductive.
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption: A drug depot is formed for sustained release following subcutaneous injection, with high bioavailability. A steady state is rapidly achieved after administration of a 240 mg loading dose.Distribution: The volume of distribution is >1 L/kg for intravenous administration and >1000 L pour injection sous-cutanée. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 90 %, avec une distribution répandue dans les fluides corporels dans tout le corps. Métabolisme : Métabolisé par hydrolyse peptidique dans le système hépatobiliaire, sans métabolites plasmatiques significatifs. Ce n'est pas un substrat/inhibiteur/inducteur du CYP450 ou de la glycoprotéine P-, ce qui entraîne un faible risque d'interactions médicamenteuses-médicamenteuses. Élimination : subit une élimination biphasique avec une demi-vie terminale-de 43 à 53 jours (environ 28 jours à une dose d'entretien de 80 mg). 20 – 30 % du médicament est excrété sous forme inchangée dans l'urine, et le reste est éliminé dans les selles sous forme de fragments peptidiques.
Caractéristiques toxicologiques
Génotoxicité : Aucune mutagénicité n'a été observée dans le test d'Ames et aucun effet clastogène n'a été détecté dans les tests chromosomiques in vitro et in vivo. Toxicité pour la reproduction : Des études animales ont démontré une inhibition réversible de la fertilité chez les rats mâles et femelles. L'infertilité masculine causée par la suppression de la testostérone est réversible. Contre-indiqué chez les femmes enceintes (catégorie de grossesse X de la FDA). Cancérogénicité : des cas de lymphome malin et de carcinome épidermoïde ont été rapportés après la commercialisation ; aucun risque cancérigène particulier n'a été observé dans les études non cliniques-.
Caractéristiques de stockage et de formulation
La formulation est une poudre lyophilisée pour injection, accompagnée d'un solvant incolore et clair. Le bloc lyophilisé a une durée de conservation de 2 ans à 25 degrés. La solution reconstituée est stable pendant 4 heures à 25 degrés et doit être utilisée immédiatement ; il ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Un transport à température contrôlée -est nécessaire, en évitant les cycles de secousses violentes et de gel-décongélation pour éviter la perte d'activité biologique.
Médicament-Interactions médicamenteuses
Aucun effet sur le système enzymatique CYP450, sans interaction métabolique avec la plupart des médicaments. Peut prolonger l'intervalle QTc ; Une surveillance électrocardiographique est requise en cas de co-administration avec des antiarythmiques de classe IA/III, de la méthadone et d'autres médicaments similaires. L'utilisation concomitante avec des médicaments altérant les électrolytes-peut augmenter le risque d'arythmies, nécessitant une surveillance des taux sériques de potassium et de magnésium.
Dégarélixa été développé par des chercheurs de Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. en utilisant une résine aminée comme support de résine de départ et en connectant séquentiellement les acides aminés Fmoc correspondants dans la séquence Digarec par synthèse en phase solide-. Le dernier acide aminé utilisé est Ac-D-2Nal-OH. Après réaction de condensation et réaction de déprotection, une résine peptidique digarek entièrement protégée a été obtenue. Un clivage acide et une précipitation à l'éther supplémentaires ont été effectués pour obtenir le peptide digarec brut. Après purification chromatographique, conversion en sel d'acide acétique et lyophilisation, le produit final était de l'acétate digarique. Les étapes détaillées sont les suivantes :
1. Préparation du support de résine de départ
(1) Sous agitation, dissolvez la résine aminée dans une quantité appropriée de solvant, tel que le diméthylsulfoxyde (DMSO). Assurez-vous que la résine aminée est complètement dissoute.
(2) Ajoutez lentement la solution de formaldéhyde et maintenez la température autour de la température ambiante. On a observé que la résine aminée devenait progressivement visqueuse.
(3) Continuez à remuer pendant un certain temps, puis versez la résine aminée dans une quantité appropriée de méthanol pour précipiter le support de résine aminée.
(4) Filtrer et collecter les sédiments, laver plusieurs fois avec du méthanol, puis sécher dans une étuve sous vide. Obtenir un support de résine aminée.
2. Couplage des acides aminés
(1) Chargez le support de résine aminée dans le réacteur et ajoutez une quantité appropriée de solvant, tel que le diméthylformamide (DMF), pour dissoudre complètement la résine aminée.
(2) Ajoutez lentement une quantité appropriée d'acides aminés Fmoc et de réactifs de couplage, tels que Oxyma, sous agitation.
(3) En observant que la résine aminée devient visqueuse, continuez à remuer pendant un certain temps, puis versez-la dans une quantité appropriée de solvant, tel que le méthanol ou l'éther, pour la précipitation.
(4) Filtrer et collecter les sédiments, laver plusieurs fois avec un solvant, puis sécher dans une étuve sous vide. Obtenez de la résine aminée couplée à des acides aminés.
3. La condensation et la déprotection des chaînes peptidiques
(1) Chargez le support de résine aminée couplé aux acides aminés dans le réacteur, ajoutez une quantité appropriée de solvant et d'agent de condensation, tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC) et le 1-hydroxybenzotriazole (HOBt).
(2) Dans des conditions d'agitation, on a observé que des chaînes peptidiques se formaient progressivement et étaient agitées en continu pendant un certain temps.
(3) Ajoutez une quantité appropriée de réactif de déprotection, tel que l'acide trifluoroacétique (TFA), à la solution réactionnelle pour éliminer les groupes protecteurs de la chaîne peptidique.
(4) Après une période de réaction, coupez la chaîne peptidique de la résine aminée. Laver avec des solvants tels que l'éther ou l'acétone, puis sécher dans une étuve sous vide. Résine peptidique digarek entièrement protégée.
4. Coupe par hydrolyse acide et précipitation d'éther
(1) Remplissez la résine peptidique digarec entièrement protégée dans le réacteur et ajoutez une quantité appropriée de réactif d'hydrolyse acide, tel que l'acide chlorhydrique.
(2) Sous agitation, après une période de réaction, il a été observé que les chaînes peptidiques étaient coupées de la résine aminé.
(3) Ajoutez une quantité appropriée d'éther à la solution réactionnelle pour permettre à la chaîne peptidique de se déposer dans l'éther.
(4) Filtrer et collecter les sédiments, laver plusieurs fois avec de l'éther, puis sécher dans une étuve sous vide. Obtenir le peptide digarique brut.
5. Purification chromatographique, conversion du sel d'acide acétique et lyophilisation-
Titre du module
(1) Dissoudre le peptide digarique brut dans une quantité appropriée de solvant, telle qu'un mélange de méthanol et d'eau (le rapport peut être ajusté en fonction de la situation réelle). Ensuite, la solution est séparée par chromatographie à l'aide d'une colonne de gel de silice ou d'une colonne C18 en phase inverse. La phase mobile est un mélange de méthanol et d'eau (le rapport est ajusté en fonction de la situation réelle), et l'éluant est récupéré lors de son écoulement. Le liquide collecté est concentré puis soumis à une opération de conversion de sel d’acide acétique. La méthode spécifique consiste à ajouter le liquide collecté à la solution d'acide acétique, à remuer pendant un certain temps, à filtrer et à séparer le solide, à le laver plusieurs fois avec des solvants organiques, puis à le sécher dans une étuve sous vide pour obtenir le produit digarique d'acide acétique.
(2) Purifier davantage le produit d'acétate digarique grâce à la technologie de purification chromatographique. Les opérations de purification peuvent être effectuées à l'aide de méthodes de séparation chromatographique telles qu'une colonne de gel de silice et une colonne C18 en phase inverse. En ajustant le rapport entre la phase mobile et le volume de l'éluant, le produit d'acétate digarique peut être davantage séparé et purifié.
(3) Effectuer une conversion de sel d'acide acétique sur le produit d'acétate digarique purifié pour améliorer sa solubilité et sa stabilité. La méthode spécifique consiste à dissoudre le produit d'acétate digarique dans une quantité appropriée de solution d'acide acétique, à remuer pendant un certain temps, à filtrer et à séparer le solide, à laver plusieurs fois avec un solvant organique, puis à sécher dans une étuve sous vide. Obtenez le produit digarique d’acide acétique final.
(4) Enfin, effectuez une lyophilisation-sur le produit digarique à l'acide acétique. La lyophilisation peut éliminer l'excès d'eau et de solvants, améliorant ainsi la pureté et la stabilité du produit. La méthode spécifique consiste à mettre le produit digarique à l'acide acétique dans une machine de lyophilisation- et à le sécher dans des conditions de basse température. L'acide acétique digariqueDégarélixtraités par lyophilisation-peuvent être stockés et utilisés pendant une longue période.
FAQ
À quoi sert le médicament dégarélix ?
Degarelix est un médicament de thérapie hormonale. On l'appelle aussi Firmagon. Il est utilisétraiter le cancer de la prostate. Il peut parfois être utilisé pour traiter d’autres cancers.
Le dégarelix est-il le même que le Lupron ?
Degarelix (Firmagon) est aussi efficace que le leuprolide (Lupron Depot) pour réduire et maintenir les niveaux de castration de testostérone, mais au cours de la première année de traitement, les patients recevant du dégarelix ont un risque significativement plus faible de progression du PSA ou de décès que ceux recevant du leuprolide, selon une étude présentée...
Quels sont les effets secondaires courants du dégarelix ?
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez 10 % ou plus des patients étaient des réactions au site d'injection (par exemple, douleur, érythème, gonflement, induration ou inflammation), de la pyrexie, des bouffées de chaleur, une perte ou un gain de poids, de la fatigue et une augmentation des taux sériques de transaminases hépatiques et de gamma-glutamyltransférase (GGT).
Le dégarelix est-il le même que le Zoladex ?
Zoladex (goséréline) et Firmagon (dégarélix) sont tous deux utilisés pour traiter le cancer avancé de la prostate, mais ils agissent de différentes manières.. Zoladex est un agoniste de la gonadolibérine-(GnRH), ce qui signifie qu'il imite une hormone naturelle pour abaisser les niveaux de testostérone et d'œstrogène.
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