Endomorphine-1

Endomorphine-1Le principal potentiel d'application de se situe dans le domaine de l'analgésie. Son mécanisme analgésique est similaire à celui des médicaments opioïdes traditionnels, mais il présente un avantage remarquable en termes de réduction des effets secondaires, offrant ainsi une nouvelle approche pour résoudre le dilemme clinique de l'analgésie. En se liant spécifiquement au MOR dans le système nerveux central (SNC), il initie des voies inhibitrices de la conduction de la douleur. En particulier dans la région grise périaqueducale ventrolatérale (vlPAG) des rats, il soulage l'inhibition tonique des neurones sérotoninergiques en inhibant l'activité des neurones GABAergiques et améliore l'effet de modulation descendante de la douleur grâce à un effet de désinhibition pour obtenir une analgésie puissante.

Par rapport aux opioïdes traditionnels tels que la morphine, ses propriétés analgésiques sont plus attractives sur le plan clinique. Premièrement, son effet est rapide, avec une efficacité équivalente : des expérimentations animales ont montré qu'il atteint son pic analgésique 10 minutes après l'administration, avec une intensité analgésique comparable à la morphine, et peut soulager efficacement les douleurs aiguës et les douleurs neuropathiques. Deuxièmement, les effets secondaires sont considérablement réduits : l'incidence des effets secondaires potentiellement mortels tels que la dépression respiratoire et la dépendance est bien inférieure à celle des opioïdes traditionnels, le risque de dépression respiratoire étant réduit de plus de 70 % par rapport à la morphine.

Ces dernières années, sa valeur d'application dans la protection cardiovasculaire a été progressivement explorée, en particulier son potentiel révolutionnaire dans la prévention des lésions d'ischémie myocardique-reperfusion (IRI), qui a brisé la limitation cognitive du simple neuropeptide. MOR est également exprimé à la surface des cardiomyocytes, et le produit peut initier un mécanisme de protection myocardique indépendant de la voie analgésique en activant ce récepteur, fournissant ainsi une nouvelle cible pour le traitement d'urgence et l'intervention en cas de cardiopathie ischémique.

Dans un modèle de rat de 30 minutes d'ischémie myocardique suivies de 120 minutes de reperfusion, injection intraveineuse en bolus de 50 ug/kg, le produit a réduit la taille de l'infarctus du myocarde de 35 %, tout en améliorant de manière significative le stress oxydatif du myocarde et les réponses inflammatoires : les taux sériques des cytokines pro-inflammatoires IL-6 et TNF- ont diminué d'environ 40 %, le superoxyde L'activité de la dismutase (SOD) a augmenté de 1,8 fois et la teneur en malondialdéhyde (MDA) a diminué de 30 %.

Notamment, il n’a eu aucun effet significatif sur la fréquence cardiaque et la tension artérielle, démontrant une meilleure sécurité que les médicaments de protection myocardique traditionnels. Son mécanisme de protection peut être résumé comme une réaction en cascade en trois - étapes : premièrement, l'activation du MOR myocardique pour inhiber la surcharge d'AMPc ; deuxièmement, améliorer l'homéostasie du calcium pour bloquer l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP) ; et enfin, atténuer la cascade inflammatoire oxydative - et réguler négativement les signaux apoptotiques des cardiomyocytes.

Il est largement distribué dans les régions du cerveau, notamment le noyau du tractus solitaire, l'hypothalamus et le globus pallidus, et est impliqué dans divers processus neurophysiologiques tels que la régulation de l'humeur, la modulation du circuit de récompense, la régulation de la fonction du système nerveux autonome et le contrôle moteur, offrant ainsi une nouvelle perspective pour la recherche sur les maladies neuropsychiatriques et les troubles du mouvement. En termes de régulation de l'humeur, il se lie au MOR dans le circuit de la récompense pour affecter la libération de neurotransmetteurs tels que la dopamine et la sérotonine, et participe à la régulation des réponses émotionnelles telles que le plaisir et le sentiment d'accomplissement.

Il présente un rôle unique dans la régulation de la fonction motrice : sa microinjection bilatérale dans le globus pallidus de rats induit des troubles du mouvement oro-facial de manière dose-dépendante, l'effet persistant pendant 60 minutes sans atténuation à la dose la plus élevée, indiquant qu'il n'induit pas de désensibilisation des récepteurs liés au moteur. Cette découverte suggère qu'endogène, il pourrait être impliqué dans la pathogenèse des troubles du mouvement hyperkinétiques en activant continuellement le MOR dans le globus pallidus, fournissant ainsi une référence pour la recherche pathologique et le dépistage de cibles thérapeutiques des troubles du mouvement tels que la maladie de Parkinson et la chorée.

En tant qu'agoniste hautement sélectif du MOR, il s'agit d'un peptide outil indispensable dans la recherche scientifique fondamentale, largement utilisé dans la vérification de la fonction du MOR, l'analyse de la voie de signalisation des récepteurs opioïdes et la recherche sur les mécanismes de la douleur et la neurophysiologie. Sa spécificité de récepteur et son activité biologique bien définies fournissent une référence standard pour le criblage de nouveaux ligands opioïdes et la vérification des fonctions des sous-types de récepteurs, favorisant ainsi une recherche approfondie-sur le mécanisme d'action des médicaments opioïdes.

En 1997, le scientifique américain Zadina et son équipe ont isolé et identifié pour la première fois l'endomorphine-1-un tétrapeptide (séquence : Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂) avec une affinité et une sélectivité ultra élevées pour le MOR grâce au criblage systématique d'extraits de tissus cérébraux de mammifères. Des études ont montré qu'il a une constante de dissociation (Ki) aussi faible que 1,11 nM pour le MOR, avec une affinité pour les récepteurs δ ou κ qui est plus de 500 fois inférieure, démontrant une sélectivité significativement supérieure aux peptides opioïdes endogènes traditionnels. Cette découverte remet en question l’idée antérieure selon laquelle les substances analgésiques endogènes n’agissent que par des mécanismes non sélectifs.

Des études ultérieures ont confirmé qu'il est largement distribué dans les régions clés de régulation de la douleur, telles que le tronc cérébral, l'hypothalamus et la moelle épinière, et que sa libération est augmentée en cas de stimulation douloureuse. Les expériences sur les animaux ont indiqué que son injection intracérébroventriculaire produit un effet analgésique comparable à celui de la morphine mais sans effet plafond (c'est-à-dire que l'effet analgésique continue de s'améliorer avec l'augmentation de la dose) et que ses effets secondaires tels que la dépendance et la dépression respiratoire sont nettement inférieurs à ceux des opioïdes traditionnels. De plus, il est également impliqué dans la régulation cardiovasculaire (par exemple, réduction de la pression artérielle) et immunitaire (par exemple, modulation de la fonction microgliale).