Téduglutideest un médicament peptidique synthétique qui cible le tractus intestinal lui-même pour le traitement. Il imite et améliore les fonctions physiologiques du glucagon intestinal humain naturel-comme le peptide-2 (GLP-2), représentant un changement de paradigme du « soutien nutritionnel passif » à la « restauration fonctionnelle active » pour les patients souffrant de dysfonctionnement intestinal. Ce médicament active précisément les récepteurs GLP-2 sur les cellules épithéliales intestinales, favorisant systématiquement la prolifération des villosités de la muqueuse intestinale, l'approfondissement des cryptes et l'amélioration du flux sanguin, élargissant ainsi considérablement la zone d'absorption efficace de l'intestin, retardant le temps de transit gastro-intestinal et améliorant sa capacité à absorber l'eau et les nutriments. Pour les patients présentant une maladaptation intestinale sévère telle que le syndrome de l'intestin court qui dépendent d'une nutrition parentérale totale, la valeur fondamentale du Teduglutide réside dans sa capacité à restaurer progressivement les fonctions physiologiques autonomes de l'intestin, dans le but de réduire, voire d'éliminer, la dépendance à vie à l'égard de la nutrition intraveineuse et de réduire les risques de lésions hépatiques, d'infection et de thrombose qui y sont associés. Il ne s’agit pas seulement d’une thérapie alternative mais aussi d’une stratégie de traitement régénératrice visant à restaurer l’intégrité intestinale, à améliorer le pronostic et la qualité de vie à long terme.
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Capsules et bouchons de bouteilles personnalisés :
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Le teduglutide a démontré une efficacité remarquable dans le traitement du syndrome de l'intestin court (SBS). Le principal mécanisme d’action, les effets cliniques et le soutien politique de ce médicament sont les suivants :
Mécanisme d'action de base : favorise la compensation intestinale et améliore la fonction d'absorption.
Le teduglutide est le premier analogue du GLP-2 au monde approuvé pour une utilisation dans le SBS. Il imite les effets du GLP-2 naturel pour activer les récepteurs à la surface des cellules intestinales, déclenchant les réponses physiologiques clés suivantes :
Favoriser la croissance de la muqueuse intestinale
Stimule la prolifération des cellules des cryptes, augmente la hauteur des villosités et l'épaisseur de la muqueuse, élargissant ainsi la zone d'absorption intestinale.
Inhiber la sécrétion d'acide gastrique
Réduisez la stimulation de l'acide gastrique sur la muqueuse intestinale, protégeant ainsi la fonction de barrière intestinale.
Réguler le péristaltisme intestinal
Ralentissez la vitesse de passage du contenu intestinal, prolongez le temps de contact des nutriments et améliorez l'efficacité de l'absorption.
Favoriser l'angiogenèse
Améliorer le flux sanguin intestinal, améliorer les conditions de transport des nutriments.
Ces mécanismes fonctionnent ensemble pour aider les patients atteints du SBS à récupérer leur fonction intestinale autonome et à réduire la dépendance à la nutrition parentérale (NP).
Effet clinique : réduit considérablement le besoin de NP, améliore la qualité de vie
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Plusieurs essais cliniques ont vérifié l'efficacité du Teduglutide dans le traitement du SBS :
Patients adultes :
Traitement de 24 semaines : 63 % des patients ont eu une réduction supérieure ou égale à 20 % de la consommation de NP par semaine ; 39 % des patients ont pu interrompre l'injection PN/parentérale pendant une durée supérieure ou égale à 3 jours par semaine.
Traitement de 30 mois : 33 % des patients se sont complètement débarrassés de la dépendance à la NP, et plus de 90 % des patients ont présenté une réduction supérieure ou égale à 20 % de leur consommation de NP.
Patients pédiatriques :
Traitement de 24 semaines : 12 % des enfants se sont complètement débarrassés de la dépendance à la NP, et 69 % des enfants ont eu une réduction supérieure ou égale à 20 % de l'apport en NP ; le temps de perfusion quotidien moyen de PN pour les enfants du groupe expérimental a été réduit de 3 heures, soit une diminution de 42 % par rapport à la valeur de référence.
Étude de cas : Un enfant SBS de 4-ans qui a reçu un traitement par Teduglutide a présenté une réduction de 50 % du volume de perfusion quotidien, a pris 20,4 kg de poids, a grandi de 2 centimètres, a montré une amélioration significative de son état mental et a été capable d'étudier normalement et de réciter des poèmes anciens, avec une amélioration significative de sa qualité de vie.
Soutien politique : mise en œuvre accélérée, comblant le déficit de traitement national
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Reconnaissance internationale :Le teduglutide a été approuvé dans des pays et régions tels que l'Europe, l'Amérique et le Japon pour le traitement des patients atteints du SBS âgés de 1 an et plus, et a également été approuvé pour une utilisation chez les enfants âgés de 4 mois et plus au Japon.
Percée nationale :
Projet pilote : S'appuyant sur les politiques de la zone pilote internationale de tourisme médical de Hainan Boao Lecheng, Teduglutide a achevé sa première application clinique en Chine en mai 2023, bénéficiant à plusieurs patients atteints du SBS.
Approbation officielle : en février 2024, l'Administration nationale chinoise des produits médicaux (NMPA) a approuvé l'utilisation du teduglutide chez les adultes et les enfants âgés de 1 an et plus atteints de SBS, devenant ainsi le premier médicament de traitement du SBS en Chine.
Politique de transport des médicaments à la sortie : après évaluation, les patients ne peuvent pas prendre plus de 12 semaines de médicament hors de Boao et poursuivre le traitement sur le site de traitement d'origine, ce qui améliore considérablement la commodité du traitement.
Sécurité et tolérabilité : Globalement bonnes, avec une surveillance régulière requise
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Effets indésirables courants :Inclut les nausées, les maux de tête, les douleurs abdominales et les infections des voies respiratoires supérieures, généralement légères à modérées et tolérables.
Risques à long-terme :Surveillance régulière des marqueurs tumoraux intestinaux (en raison de la stimulation potentielle de la prolifération cellulaire par les analogues du GLP-2), mais les données cliniques actuelles ne montrent pas d'augmentation significative de l'incidence des tumeurs.
Populations particulières :Les enfants patients doivent surveiller de près les indicateurs de croissance et de développement pour garantir la sécurité des médicaments.
Téduglutideest une substance bioactive importante dotée de multiples fonctions physiologiques et biochimiques. En laboratoire, le tiglutide peut être synthétisé par diverses méthodes. Voici l’une des méthodes de synthèse couramment utilisées :
Équation chimique:
(Équation 1) C5H9NON4+C3H10N2.HCl → - Chlorhydrate de glutamoyl propanediamine
(Équation 2) - Chlorhydrate de glutamoyl propanediamine+C14H10O3→ composé parent du Tidulutide
(Formule 3) Le composé parent de Tidulutide+H4N2→ le dérivé cystéine du Tidulutide
(Formule 4) Dérivé de cystéine du Tidulutide + HCl → Dérivé d'acide thioaminé du Tidulutide
(Formule 5) Dérivé d'acide thioaminé de Tidulutide+BrCN → Tidulutide
Matières premières et réactifs
Matières premières : acide L-glutamique, chlorhydrate de malondiamine, anhydride benzoïque, etc.
Étapes de synthèse
(1) Mélangez l'acide L-glutamique avec du chlorhydrate de propylène diamine, ajoutez de l'acide sulfurique concentré comme catalyseur et chauffez à l'état de reflux. Au cours de ce processus, l'acide L-glutamique subit une réaction de condensation, générant des produits intermédiaires -chlorhydrate de glutamoyl propanediamine (formule 1).
(2) Générer des produits intermédiaires - Mélanger le chlorhydrate de glutamylpropylènediamine avec de l'anhydride benzoïque, ajouter de la triéthylamine comme catalyseur et chauffer jusqu'à reflux. Au cours de ce processus, le produit intermédiaire subit une réaction d'estérification avec l'anhydride benzoïque pour générer le composé parent de la dideluptine (Formule 2).
(3) Mélangez le composé parent du tilurutide généré avec de l'hydrate d'hydrazine, ajoutez de la triéthylamine comme catalyseur et chauffez à l'état de reflux. Au cours de ce processus, le composé parent subit une réaction de réduction avec l'hydrate d'hydrazine pour générer un dérivé de cystéine du tigurotide (formule 3).
(4) Mélangez le dérivé de cystéine du tilurutide généré avec du chlorure d'hydrogène gazeux et chauffez-le à l'état de reflux. Au cours de ce processus, les dérivés de cystéine subissent une réaction de substitution avec du chlorure d'hydrogène gazeux pour générer un dérivé d'acide thioaminé de la dideluptine (Formule 4).
(5) Mélanger les dérivés d'acides thioamino du tilurutide généré avec du bromure de cyanure et chauffer à l'état de reflux. Au cours de ce processus, les dérivés d'acides thioamino subissent une réaction de substitution avec le bromure de cyanure pour générer du tilurutide (formule 5).
Ce qui précède est une méthode de synthèse chimique courante du tiglutide. Cette méthode nécessite de contrôler les conditions de réaction telles que la température, la valeur du pH, le temps de réaction, etc. pour garantir la pureté et le rendement duTéduglutide.
Préparation du Tédroside
Ajouter 1 220 g (2 mol) de Fmoc His (Trt) - OH et 230 g (2 mol) de HOSu dans un flacon de réaction en verre à trois cols de 10 L, dissoudre dans 4 000 ml de DMF pendant 30 minutes, puis ajouter 412 g de DIC et remuer à température ambiante pendant 2 heures. Enfin, ajoutez 402 g (2 mol) de Gly OBzl. HCl et 300 ml (2 mol) de triéthylamine et réagir pendant 10 heures pour terminer la réaction et synthétiser Fmoc His (Trt) - Gly. Dipeptide protégé par OBzL. Utiliser 10 fois la quantité de liquide réactionnel pour précipiter, filtrer et recueillir le précipité, laver abondamment à l'eau et sécher sous pression réduite. Après avoir réussi l'inspection, le solide a été dissous dans une solution aqueuse à 50 % d'éthanol, 50 g de Pd/c à 5 % ont été ajoutés et une hydrogénation catalytique a été réalisée pendant 16 heures pour compléter la concentration d'éthanol. Le produit filtré a été séché sous pression réduite pour obtenir 644,2 g de Fmoc His (Trt) - Gly OH comme produit final, avec un rendement de 47,6 %.
Ajouter 422 g (2 mol) de Fmoc Asp (OtBu) - OH et 230 g (2 mol) de HOSu dans un flacon de réaction en verre à trois cols de 10 L, dissoudre dans 4 000 ml de DMF pendant 30 minutes, puis ajouter 412 g de DIC et remuer à température ambiante pendant 2 heures. Enfin, ajoutez 402 g (2 mol) de Gly OBzl. HCl et 300 ml (2 mol) de triéthylamine et réagir pendant 10 heures pour terminer la synthèse par condensation de Fmoc Asp (OtBu) - Gly. Dipeptide protégé par OBzL. Utiliser 10 fois la quantité de liquide réactionnel pour précipiter, filtrer et recueillir le précipité, laver abondamment à l'eau et sécher sous pression réduite. Après avoir réussi l'inspection, le solide a été dissous dans une solution aqueuse à 50 % d'éthanol, 50 g de Pd/c à 5 % ont été ajoutés et une hydrogénation catalytique a été réalisée pendant 16 heures pour compléter la concentration d'éthanol. Le produit filtré a été séché sous pression réduite pour obtenir le produit final 402,1 g de Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH, avec un rendement de 42,9 %. PM : 468
Prendre 500 g de résine 2-Cl Trt Cl avec une valeur de substitution de 0,6 mmol/g et ajouter de la résine gonflante DMF. Prenez 0,6 mol de Fmoc Asp (OtBu), dissolvez-le dans une quantité appropriée de DMF, ajoutez-le à la résine ci-dessus, remuez uniformément, puis ajoutez 1,2 mol de DIEA, remuez et réagissez pendant 3 heures, retirez la solution réactionnelle, lavez-la avec du DMF 3 fois et lavez-la avec du DCM 3 fois pour obtenir la résine Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt avec une valeur de substitution de 0,46 mmol/g.
Prenez 500 g de résine Wang avec une valeur de substitution de 0,5 mmol/g et ajoutez de la résine gonflante DMF. Prenez 0,5 mol de Fmoc Asp (OtBu), dissolvez-le dans une quantité appropriée de DMF et ajoutez-le à la résine ci-dessus. Après avoir agité uniformément, ajoutez 1,0 mol de DIC, 0,4 mol de HOBt et 0,04 mol de 4-N, N-diméthylpyridine. Agiter la réaction pendant 6 heures, retirer la solution réactionnelle, la laver trois fois avec du DMF et la laver trois fois avec du DCM pour obtenir une résine Fmoc Asp (OtBu) - Wang avec une valeur de substitution de 0,41 mmol/g.
Prendre 0,1mol de résine Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt de l'exemple 4 (avec une valeur de substitution d'environ 0,46 mmol/g), la protéger avec une solution PIP/DMF à 20% pendant 25 minutes, laver et filtrer pour obtenir la résine H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt sans Fmoc.
Dissoudre 0,3mol Fmoc Thr (tBu) et 0,3mol HOBt dans une quantité appropriée de DMF ; Prenez encore 0,3 mol de DIC et ajoutez-le lentement en remuant. Continuez à remuer pendant 30 minutes et ajoutez-le à la résine H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt mentionnée ci-dessus. Effectuez une réaction de couplage pendant 120 à 300 minutes. Le point final de la réaction est déterminé par la méthode de l’indène cétone. Laver et filtrer, puis protéger avec une solution PIP/DMF à 20 % pendant 25 minutes. Laver et filtrer pour obtenir la résine H-Thr (tBu) - Lys (Boc) -2-Cl Trt. Obtenir le fragment peptidique 3 :
H-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile- Leu-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp (Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tBu)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt-résine
H-His(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu) )-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu-Asp(Ot Bu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu{{26} }Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tB u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt-Résine.
FAQ
1. Quelles sont les différences fondamentales entre le teduglutide et les médicaments courants contre le diabète (tels que les agonistes du GLP-1) ?
La cible principale est différente de la cible. Il agit sur le récepteur GLP-2 et sa fonction principale est de favoriser la réparation et l'adaptation de la muqueuse intestinale, dans le but d'améliorer l'absorption des nutriments, plutôt que de contrôler la glycémie et le poids en régulant l'insuline ou l'appétit.
2. Son utilisation permet-elle d’arrêter complètement la nutrition intraveineuse ?
Pas nécessairement. L’objectif du traitement est de réduire considérablement (plutôt que d’éliminer complètement) le recours à la nutrition parentérale. L'efficacité varie d'une personne à l'autre et doit être ajustée progressivement en fonction de l'adaptation intestinale individuelle sous surveillance étroite de la quantité de nutrition intraveineuse.
3. Quels sont les principaux risques ?
Le risque le plus critique à craindre est l’accélération de l’hyperplasie intestinale, qui peut entraîner une croissance plus rapide des tumeurs gastro-intestinales existantes (y compris les polypes) ou augmenter le risque de tumeurs potentielles. Un dépistage et une surveillance stricts des tumeurs gastro-intestinales doivent être effectués avant et pendant le traitement.
4. Comment cela affecte-t-il la qualité de vie des patients ?
En réduisant ou en éliminant le recours quotidien aux perfusions intraveineuses prolongées, les patients peuvent bénéficier d'une plus grande liberté de mouvement, de moins de complications liées à la perfusion-(telles que les infections, la thrombose) et d'une amélioration des sentiments psychologiques liés au régime alimentaire. Cependant, cela doit être mis en balance avec les charges potentielles de traitement et de surveillance à long terme.
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