Ll37 Injection

La séquence d'acides aminés du LL-37 est :
LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES
Son poids moléculaire est de 4,5 kDa, avec un point isoélectrique de 9,62 et il porte une charge positive au pH physiologique. La structure secondaire de LL-37 présente une hélice alpha amphiphile, avec une région hydrophobe à l'extrémité N- et une région hydrophile à l'extrémité C. Cette structure lui permet de se lier simultanément à la couche lipidique hydrophobe et à la tête phospholipidique hydrophile des membranes cellulaires bactériennes, formant des pores transmembranaires ou perturbant l'intégrité de la membrane, conduisant à une fuite et à la mort du contenu cellulaire. De plus, le LL-37 peut également inhiber la croissance bactérienne en supprimant la synthèse bactérienne des acides nucléiques et des protéines, en interférant avec la synthèse de la paroi cellulaire et d'autres mécanismes.

ll 37 Injectiona des effets inhibiteurs ou bactéricides sur les bactéries Gram positives (telles que Staphylococcus aureus et Streptococcus), les bactéries Gram négatives (telles que Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa), les champignons (tels que Candida albicans) et les virus (tels que le VIH et le virus de la grippe). Son mécanisme antibactérien comprend la liaison du LL-37 aux composants anioniques de la membrane bactérienne (tels que les lipopolysaccharides, LPS) par l'intermédiaire de charges positives, formant une structure hélicoïdale alpha insérée dans la bicouche lipidique, conduisant à la désintégration de la membrane ou à la formation de pores transmembranaires (modèle de tapis ou mécanisme de pores circulaires). Le LL-37 peut inhiber le processus initial d’attachement et de maturation des biofilms bactériens, améliorant ainsi la perméabilité des antibiotiques aux bactéries présentes dans le biofilm.

LL-37 n'est pas seulement une molécule antibactérienne, mais également un facteur de régulation immunitaire important. Ses fonctions incluent l'activation des signaux couplés aux protéines G en se liant au récepteur du formyl peptide like 1 (FPRL1), induisant la migration des neutrophiles, des monocytes et des lymphocytes T vers le site de l'infection. De plus, le LL-37 peut favoriser la sécrétion de chimiokines telles que l’IL-8 et le MCP-1, formant ainsi une réponse immunitaire à rétro-amplification positive. Pendant la phase d'infection aiguë, le LL-37 active la signalisation TLR7/8/9 dans les plasmocytes comme les cellules dendritiques (pDC), pilotant la sécrétion d'IFN et la différenciation Th17, renforçant ainsi l'immunité antibactérienne ;

LL-37 joue un double rôle dans la tumorigenèse et le développement, et son effet dépend du type de tumeur et du microenvironnement : dans le cancer de l'ovaire, le cancer du poumon et le cancer du sein, LL-37 améliore l'invasion des cellules tumorales et favorise la transformation mésenchymateuse épithéliale (EMT) en activant la voie EGFR/ErbB-MAPK/ErbB2 ; Pendant ce temps, LL-37 peut recruter des cellules souches mésenchymateuses (CSM) pour sécréter des facteurs tels que le VEGF et l'IL-6, formant ainsi un microenvironnement pro-angiogénique et immunosuppresseur qui accélère la progression tumorale. Dans le mélanome, le LL-37 inhibe la croissance tumorale en améliorant la présentation des antigènes et l'infiltration des lymphocytes T ;

Infection de la peau et des tissus mous : Les effets antibactériens et cicatrisants du LL-37 en font un médicament candidat pour le traitement des brûlures et des ulcères du pied diabétiques. Dans un essai clinique, la formulation topique LL-37 a considérablement raccourci le temps de cicatrisation des plaies et réduit l'utilisation d'antibiotiques.
Infection des voies respiratoires : la formulation pour inhalation LL-37 peut être utilisée pour traiter une infection chronique à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose. Le LL-37 peut améliorer l’élimination des infections en perturbant les biofilms et en améliorant la perméabilité aux antibiotiques.

Psoriasis : LL-37 est fortement exprimé dans les lésions psoriasiques et active TLR9 en formant des complexes avec son propre ADN, poussant les pDC à sécréter l'IFN - et la différenciation Th17. Il a été démontré dans des essais de phase II que les anticorps ciblant LL-37, tels que l'anticorps neutralisant IMS-1, réduisaient les scores PASI (avec une amélioration moyenne de 40 %).
Dermatite atopique (MA) : les enfants atteints de MA ont une expression réduite de TLR2 et de LL-37, ce qui entraîne une altération de la fonction de barrière cutanée et un risque accru d'infection. La vitamine D peut favoriser l’expression du LL-37 via la voie TLR2 et, à l’avenir, des médicaments apparentés au LL-37 pourraient être conçus pour faciliter le traitement par la vitamine D de la MA.
Maladie inflammatoire de l'intestin (MII) : une faible dose de LL-37 inhibe l'inflammation de la muqueuse intestinale par la voie TLR9-ERK, tandis qu'une concentration élevée peut favoriser la fibrose. Les formulations locales à libération prolongée (telles que les nanoparticules ciblées sur le côlon) sont en cours d'évaluation pour leur efficacité et leur sécurité.

Cardiopathie ischémique : le traitement par ondes de choc (SWT) peut libérer le LL-37 par pression mécanique, activer le TLR3 pour induire la régénération vasculaire et la régénération myocardique ischémique et inhiber la formation de cicatrices myocardiques. Cette découverte a ouvert un nouveau champ d’application des peptides antimicrobiens.
Maladie d'Alzheimer (MA) : LL-37 est un agoniste endogène de la protéine 1 du canal chlorure (CLIC1), qui peut activer les canaux CLIC1, induire des effets neurotoxiques sur les cellules gliales et induire des phénotypes pathologiques de type MA chez la souris. L'intervention dans l'interaction CLIC1-LL-37 pourrait devenir une nouvelle cible pour le traitement de la MA.