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Acide mycophénolique, formule chimique C17H20O6, est une poudre blanc laiteux soluble dans le méthanol et l'éthanol, légèrement soluble dans l'éther et le chloroforme, insoluble dans le benzène et le toluène et presque insoluble dans l'eau froide. L'ester d'acide mycophénlique, en tant que principal immunosuppresseur, a été largement utilisé au pays et à l'étranger pour prévenir et traiter le rejet aigu d'organes transplantés. Produit par métabolisme fermentaire du Penicillium Brevi compactum, c'est un antibiotique aux effets immunosuppresseurs.
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Formule chimique |
C17H20O6 |
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Masse exacte |
320 |
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Poids moléculaire |
320 |
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m/z |
320 (100.0%), 321 (18.4%), 322 (1.6%), 322 (1.2%) |
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Analyse élémentaire |
C, 63.74; H, 6.29; O, 29.97 |
Il a été isolé pour la première fois en 1896 et possède des activités telles que anti-tumorale, antivirale, immunosuppressive, anti-psoriasis et anti-inflammatoire, avec une activité immunosuppressive particulièrement importante. La biodisponibilité de l'acide mycophénlique est relativement faible et des tentatives ont été faites pour améliorer la biodisponibilité et la spécificité du MPA en fabriquant ses dérivés. Le mycophénolate mofétil (MMF) et le mycophénolate sodique (MPS) sont deux dérivés importants du Jatropha curcas, certifiés par la FDA américaine en 1998 et 2004. Ils sont principalement utilisés pour la prévention et le traitement des réactions de rejet aiguës lors des transplantations d'organes. Le mycophénolate mofétil est un dérivé de l'ester 2-morpholinoéthylique (acide mycophénlique) du MPA. Le MPA est un inhibiteur réversible de la xanthine monophosphate déshydrogénase I/II (IMPDH), qui peut se lier de manière non compétitive à l'hypoxanthine mononucléotide déshydrogénase, une enzyme clé impliquée dans la synthèse de novo des nucléotides de guanine au cours de la prolifération des lymphocytes T et B. Le MMF a été largement utilisé dans la transplantation d’organes, tant au niveau national qu’international, dans la pratique clinique.
Acide mycophénoliqueest un composé bioactif qui peut être utilisé en médecine après estérification. Il joue un rôle clé dans la voie de synthèse des purines de novo en tant qu'inhibiteur réversible non compétitif de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH). Développé à l’origine comme médicament précurseur du mycophénolate mofétil afin d’améliorer sa biodisponibilité orale. Le mycophénolate mofétil, désormais communément appelé mycophénolate mofétil (MMF), est une forme ester du mycophénolate mofétil et a été largement utilisé dans la pratique clinique.
L'application dans le domaine de la transplantation d'organes est l'une de ses utilisations les plus importantes. Après une transplantation d'organe, les organes étrangers n'appartenant pas aux tissus d'origine du corps humain peuvent stimuler le système immunitaire et provoquer une inflammation locale, conduisant à des réactions de rejet. En inhibant la prolifération et l'activité des lymphocytes T et B, l'attaque du système immunitaire est réduite, prévenant ainsi efficacement les réactions de rejet.
(1) Transplantation rénale : C'est l'un des médicaments préférés pour le traitement immunosuppresseur après une transplantation rénale. Cela peut réduire considérablement l’incidence du rejet aigu et améliorer le taux de survie des reins transplantés. De plus, il peut également être utilisé en association avec d’autres immunosuppresseurs pour renforcer l’effet immunosuppresseur.
(2) Transplantation de cœur, de poumons, de foie et d'autres organes : en plus de la transplantation rénale, elle est également largement utilisée pour le traitement immunosuppresseur postopératoire du cœur, des poumons, du foie et d'autres organes. Il peut également réduire les réactions de rejet et améliorer le taux de survie des organes transplantés. Non seulement il peut être utilisé pour le traitement immunosuppresseur après une transplantation d'organe, mais il peut également être utilisé pour traiter diverses maladies auto-immunes. Ces maladies se manifestent généralement sous la forme de maladies chroniques qui nécessitent un traitement et une gestion à long terme.
Application aux maladies auto-immunes
(1) Lupus érythémateux systémique (LED) : c'est un médicament important dans le traitement clinique du LED. Il atténue les symptômes typiques de la maladie (tels que les éruptions cutanées, les douleurs articulaires et la fatigue) en supprimant efficacement le système immunitaire hyperactif et en réduisant la production anormale d'auto-anticorps qui endommagent les tissus et les organes du corps. En outre, il peut également être utilisé en association avec d'autres médicaments tels que les glucocorticoïdes pour améliorer l'effet thérapeutique et aider à réduire les effets secondaires provoqués par l'utilisation à long terme de glucocorticoïdes.
(2) Syndrome de Sjögren : Le syndrome de Sjögren est une maladie auto-immune inflammatoire chronique touchant principalement les glandes exocrines, en particulier les glandes salivaires et lacrymales. Il peut améliorer efficacement les symptômes inconfortables tels que la bouche et les yeux secs chez les patients en supprimant l'attaque anormale du système immunitaire sur les glandes exocrines et en réduisant l'inflammation glandulaire et les dommages irréversibles.
(3) Polyarthrite rhumatoïde : Il peut également être utilisé comme traitement adjuvant de la polyarthrite rhumatoïde, une maladie auto-immune chronique caractérisée par une inflammation des articulations. Il améliore la qualité de vie des patients en inhibant spécifiquement la prolifération et l'activité anormales des lymphocytes T et B, réduisant ainsi l'inflammation, l'enflure et les lésions tissulaires des articulations, et retardant la progression des lésions articulaires.
(4) Autres maladies auto-immunes : en plus des maladies mentionnées ci-dessus-, il peut également être utilisé pour traiter diverses autres maladies auto-immunes, telles que le pemphigus vulgaire, le lupus érythémateux disséminé réfractaire, la néphropathie à immunoglobuline A, la vascularite des petits vaisseaux et le psoriasis. Le traitement de ces maladies auto-immunes chroniques nécessite généralement une médication régulière à long terme, et une surveillance étroite des changements d'état du patient et des éventuels effets indésirables est nécessaire pendant la période de traitement pour ajuster la posologie dans le temps. En plus des effets immunosuppresseurs, il a également des effets à large spectre-tels que des effets antiviraux, antifongiques, antibactériens et anticancéreux. Ces caractéristiques le rendent potentiellement utile pour le traitement de diverses maladies.
Effets antiviraux, antifongiques, antibactériens et anticancéreux
(1) Effet antiviral : Il peut inhiber efficacement la réplication et la transmission intercellulaire de divers virus, notamment le virus de l'herpès, le cytomégalovirus et d'autres virus pathogènes courants. Ce mécanisme antiviral unique lui permet de présenter de bonnes perspectives d’application potentielles dans le traitement clinique des infections virales associées.
(2) Effet antifongique : Il a également un certain effet inhibiteur sur certains champignons pathogènes et peut être utilisé pour aider au traitement des infections causées par ces champignons. Cependant, il convient de noter que son activité antifongique est relativement faible et qu'il doit généralement être associé à d'autres médicaments antifongiques à haute efficacité pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité.
(3) Effet antibactérien : Il a également un certain effet inhibiteur sur un petit nombre de bactéries spécifiques, mais son spectre antibactérien est relativement étroit et il n'est pas efficace contre la plupart des bactéries pathogènes courantes. Par conséquent, dans le traitement clinique des infections bactériennes, il est généralement utilisé comme médicament thérapeutique adjuvant pour aider à améliorer l’effet thérapeutique.
(4) Effet anticancéreux : ces dernières années, des recherches pertinentes ont montré qu'il avait une valeur d'application potentielle dans le traitement de certains types de tumeurs. Il exerce des effets anticancéreux en inhibant spécifiquement la prolifération et l'activité anormales des cellules tumorales et en induisant l'apoptose des cellules tumorales. Cependant, en ce qui concerne son champ d'application spécifique, son dosage optimal et son effet thérapeutique réel dans le traitement des tumeurs, des recherches plus approfondies et une exploration clinique sont encore nécessaires.
Absorber
Bullingham et coll. Nous pensons que, quelle que soit l'administration orale ou intraveineuse, le MMF peut être rapidement et largement absorbé par l'organisme et complètement métabolisé en son produit actif MPA avant la circulation. LeAcide mycophénoliqueles courbes de temps d'administration des deux voies d'administration sont fondamentalement similaires. Le temps de pointe moyen du MPA (tmax) est d'environ 1 heure. La demi-vie moyenne-(t1/2) du MPA est d'environ 17 heures, ce qui indique qu'un traitement biquotidien est plus approprié.
Il n’y avait aucune différence significative dans l’aire sous la courbe concentration-temps (ASC ∞) du MPA entre les deux voies d’administration, qui était d’environ 105 mg/L.
Métaboliser
Le MPA est métabolisé par l'uridine diphosphate glucosyltransférase (UGT) en mycophénolate glucuronide (MPAG) inactif. Le foie est l’organe le plus actif de l’UGT et le principal site du métabolisme du MPA.
Bullingham et coll. ont constaté que dans l'heure suivant le traitement, la concentration plasmatique de MPAG était inférieure à la concentration de MPA au même moment, mais plus tard, elle était plusieurs fois supérieure. Le MPAGt1/2 moyen est similaire au MPA, tandis que le MPAGAUC total est quatre à cinq fois supérieur au MPA et, par conséquent, son taux de clairance plasmatique moyen est quatre à cinq fois inférieur à celui du MPA.
En comparant les premiers stades des graphiques MPAG et MPA, les deux ont des formes similaires, mais le premier est retardé et élargi par rapport au second.
À la fin des années 1990, Shipkova et al. isolé deux autres métabolites du MPA à partir du sang des receveurs de greffe: l'acide mycophénlique acyl gluconique (AcMPAG) et l'acide mycophénlique phényl gluconique (MPAG1). Les MPAG1 n'ont aucun effet inhibiteur sur l'IMPDH et ne participent pas aux réponses immunitaires ; Des expériences in vitro ont montré qu'AcMPAG peut inhiber l'IMPDH humaine recombinante de type II (rh IMPDH-II) et supprimer la prolifération des lymphocytes (3,4). D'autre part, AcMPAG peut se lier de manière covalente aux protéines plasmatiques et à d'autres macromolécules, ce qui est considéré comme leur mécanisme immunitaire et toxique.
Circulation entérohépatique
La protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) est exprimée à la surface des cellules hépatiques et sa fonction est d'excréter les conjugués endogènes et les métabolites des médicaments dans la bile. Kobayashi et coll. a confirmé que l'excrétion biliaire de MPAG dépend de MRP2 pour être complétée. Le MPA libre (fMPA) est également un substrat du MRP2, mais il semble que MRP2 préfère le MPAG au MPA. Lorsque la bile pénètre dans l'intestin grêle, le MPAG est dégradé en MPA sous l'action de micro-organismes et réabsorbé dans la circulation systémique.
Ce processus est connu sous le nom de circulation entérohépatique (EHC) du MPA, qui montre un deuxième pic (plus petit que le premier pic) apparaissant 6-12 heures après l'administration sur la courbe de temps du médicament. Il a été confirmé que l'EHC peut augmenter l'ASC-MPA de 37 % en moyenne. Des recherches ont montré que l'effet MPAEHC affecte de manière significative le métabolisme in vivo du MMF. Les facteurs qui affectent la sécrétion et l'excrétion de la bile dans l'organisme, tels que la colite, la diarrhée et les antibiotiques, peuvent altérer la fonction d'absorption intestinale et/ou le nombre de microbiote intestinal, ce qui peut tous entraîner des changements significatifs dans le métabolisme in vivo du MMF.
Éliminer
Le MPAG est sécrété et excrété dans l'urine par les tubules rénaux. L'administration orale de MMF radiomarqué peut récupérer complètement la dose administrée, 93 % se produisant dans l'urine et 6 % dans les selles. La majeure partie est excrétée dans l’urine sous forme de MPAG, et de très petites quantités sont excrétées dans l’urine sous forme de MPA.
Shaw et coll. pensent que trois facteurs régulent le taux de clairance du MPA : (1) l'UGT dans le foie et le tractus gastro-intestinal ; (2)MPA-EHC ; (3) Degré de dissociation MPA. Les facteurs qui peuvent entraîner des changements significatifs dans le taux de clairance du MPA ou qui y sont liés comprennent l'insuffisance rénale aiguë ou chronique, les immunosuppresseurs concomitants tels que la CsA et les corticostéroïdes, ainsi que le temps après la transplantation. Un autre facteur possible est celui des différences raciales.
AMP gratuite
Le taux de consolidation deAcide mycophénoliqueà l'albumine est d'environ 97 %, et le fMPA des patients transplantés stables représente 1 à 3 % du MPA total. L'inhibition de l'IMPDH et l'inhibition de la prolifération lymphocytaire stimulée par les mitogènes dépendent de la concentration de fMPA. Les caractéristiques de liaison à l’albumine et aux facteurs liés au patient peuvent modifier de manière significative l’ASC du fMPA et du fMPA.
Shaw et coll. je pense que la mesure de la concentration de MPA libre et de la concentration totale de MPA peut aider à mesurer l'exposition au MPA, et que les facteurs suivants peuvent réduire considérablement le taux de liaison du MPA à l'albumine : (1) patients présentant un dysfonctionnement rénal précoce après une transplantation rénale ; (2) Patients souffrant d'insuffisance rénale chronique ; (3) Patients postopératoires précoces après une transplantation hépatique ; (4) Patients présentant un faible taux d'albumine et/ou un taux élevé de bilirubine. Dans une étude sur la transplantation rénale pédiatrique, il a été constaté que l'ASC du fMPA est un facteur important provoquant des effets secondaires liés au MMF, avec un risque accru de leucopénie ou d'infection lorsque la dose est supérieure à 0,4 mg/L.
Mécanisme d'action :
Le MPA (mycophénolate mofétil ou son métabolite actif, le mycophénolate mofétil), en tant qu'inhibiteur hautement efficace, sélectif, réversible et non compétitif de l'inosine déshydrogénase (IMPDH), a montré un potentiel considérable dans les domaines de la biologie et de la médecine. L'IMPDH est une enzyme clé dans la voie de synthèse de novo des nucléotides puriques, responsable de la catalyse de la conversion du monophosphate de xanthine (IMP) en monophosphate de xanthine (GMP) ou en adénosine monophosphate (AMP), qui constitue une étape critique dans la synthèse des nucléotides de guanine et des nucléotides d'adénine. Le MPA bloque efficacement la voie de synthèse classique de l'IMPDH en l'inhibant spécifiquement, ce qui entraîne une réduction de l'apport de nucléotides guanine (tels que le GTP) et de nucléotides adénine (tels que l'ATP) dans la cellule.
La prolifération des lymphocytes T et B dépend fortement de la synthèse de novo de nucléotides puriques, et le MPA inhibe de manière significative la prolifération de ces cellules en supprimant ce processus. Il convient de noter que d'autres types de cellules, tels que les macrophages ou les fibroblastes, sont généralement capables de s'appuyer sur des voies de récupération (c'est-à-dire en utilisant des nucléotides ou des bases puriques exogènes) pour synthétiser les purines requises et sont donc moins affectés par le MPA. Cet effet inhibiteur sélectif fait du MPA un outil thérapeutique efficace pour réguler les réponses immunitaires, notamment contre les maladies auto-immunes et le rejet de greffe. En bloquant la voie de synthèse de novo de l'ADN dans les lymphocytes T et B, le MPA exerce un fort effet immunosuppresseur.
Le MPA (ou MMF, également connu sous le nom de mycophénolate mofétil, le médicament précurseur du MPA) présente diverses activités biologiques non immunosuppressives. Il peut inhiber efficacement la croissance des cellules mésangiales et des cellules musculaires lisses, qui jouent un rôle important dans divers processus pathologiques, tels que la glomérulonéphrite, l'athérosclérose, etc. En inhibant la prolifération de ces cellules, le MPA contribue à ralentir la progression de la maladie. Dans le même temps, le MPA peut également inhiber la prolifération des cellules endothéliales vasculaires, étape clé dans la réparation des vaisseaux sanguins après une blessure et la formation de l'athérosclérose, contribuant ainsi à maintenir la structure et le fonctionnement normaux des vaisseaux sanguins.
Le MPA exerce des effets anti-inflammatoires en inhibant l'activité des molécules d'adhésion telles que les sélectines, les intégrines et les membres de la superfamille des immunoglobulines, réduisant ainsi l'interaction entre les cellules inflammatoires et les cellules endothéliales, réduisant ainsi le recrutement et l'infiltration des cellules inflammatoires. Cet effet anti-inflammatoire est d'une grande importance pour le traitement de diverses maladies inflammatoires, telles que la glomérulonéphrite et l'hépatite auto-immune. De plus, en réduisant la production de facteurs liés à l'inflammation et à la fibrose,Acide mycophénoliquepeut inhiber efficacement le processus de fibrose tissulaire, protéger la fonction des organes et améliorer la qualité de vie des patients.
L'acide mycophénolique (MPA) est un produit naturel à activité pharmacologique importante, initialement isolé à partir de champignons. En tant qu'immunosuppresseur, il est largement utilisé dans la thérapie anti-rejet après une transplantation d'organe et présente également diverses activités biologiques telles que des effets antiviraux, anti-tumoraux et anti-inflammatoires. La découverte du MPA remonte à la fin du XIXe siècle, lorsque les scientifiques ont commencé à étudier les métabolites des champignons. En 1893, le scientifique italien Bartolomeo Gosio a isolé pour la première fois une substance ayant une activité antibactérienne à partir du milieu de culture des champignons Penicillium lors de son étude.
Gosio a découvert que la substance pouvait inhiber la croissance de Bacillus anthracis, mais en raison des limites des techniques d'analyse de l'époque, il n'a pas pu identifier pleinement sa structure chimique. Il a été confirmé plus tard que cette substance était du MPA, mais comme les recherches de Gosio n'ont pas été largement diffusées, les véritables découvreurs du MPA sont généralement considérés comme des chercheurs ultérieurs. Au début du XXe siècle, avec le développement de la microbiologie et de la chimie organique, les scientifiques ont commencé à étudier systématiquement les métabolites fongiques.
En 1913, les scientifiques américains Alsberg et Black isolèrent une substance acide du milieu de culture de Penicillium stolonifera et la nommèrent « acide mycophénolique », ce qui signifie « acide phénolique produit par des champignons ». Ils ont décrit à titre préliminaire ses propriétés antibactériennes, mais leur structure précise n'a pas encore été déterminée. L’identification de la structure chimique du MPA a suivi un long processus. Dans les années 1940 et 1950, grâce au développement de la technologie chromatographique et de l’analyse spectroscopique (telle que la résonance ultraviolette, infrarouge et magnétique nucléaire), les scientifiques ont pu analyser avec plus de précision les structures de produits naturels complexes.
En 1945, le chimiste britannique Raistrick et son équipe ont mené des recherches plus approfondies sur le MPA et ont proposé certaines de ses caractéristiques structurelles. En 1952, Birch et Donovan ont finalement déterminé la structure complète du MPA grâce à des expériences de dégradation chimique et de synthèse. Le MPA est un composé phénolique doté d'un squelette benzopyrane unique et d'une chaîne latérale éther d'énol (Figure 1). Cette découverte a jeté les bases de modifications chimiques ultérieures et du développement de médicaments.
Une fois la structure du MPA déterminée, les scientifiques ont commencé à étudier son activité biologique. Les premières études ont montré que le MPA avait des effets antibactériens et antiviraux, mais que son spectre antibactérien est étroit, limitant son application dans le traitement des maladies infectieuses. Cependant, en 1969, des scientifiques ont découvert que le MPA pouvait inhiber la prolifération des lymphocytes, ce qui suggère qu’il pourrait avoir des effets immunosuppresseurs. Dans les années 1970, les chercheurs ont élucidé davantage le mécanisme d’action du MPA.
En 1977, Allison et ses collègues ont découvert que le MPA est un inhibiteur sélectif de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH). L'IMPDH est une enzyme clé dans la synthèse des nucléotides guanines et la prolifération des lymphocytes T et B dépend fortement de cette voie. Par conséquent, le MPA peut inhiber sélectivement les lymphocytes, réduire les réponses immunitaires et avoir peu d’effet sur les autres cellules. Cette découverte fournit une base théorique pour l'application clinique du MPA comme immunosuppresseur.
L'acide mycophénolique représente un changement de paradigme dans le traitement immunosuppresseur, combinant un mécanisme d'action ciblé avec des applications cliniques polyvalentes. La recherche en cours continue d'élargir ses frontières thérapeutiques tout en s'attaquant aux limites grâce à des formulations innovantes et des stratégies de dosage précises. À mesure que la compréhension de la pharmacologie à multiples facettes du MPA s'approfondit, ce composé est sur le point de rester indispensable dans la transplantation et la médecine auto-immune pour les décennies à venir.
FAQ
A quoi sert l'acide mycophénolique ?
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L'acide mycophénolique (Myfortic) et son dérivé, le mycophénolate mofétil (CellCept), sont des médicaments immunosuppresseurs principalement utilisés pour prévenir le rejet d'organe chez les patients transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques. Ils sont également utilisés hors indication-pour traiter les maladies auto-immunes comme le lupus, la polyarthrite rhumatoïde, la vascularite et le psoriasis.
L'acide mycophénolique provoque-t-il une prise de poids ?
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Les effets secondaires les plus courants du mycophénolate sont la diarrhée, la douleur, les vomissements, l’hypertension artérielle et le gonflement des jambes, des pieds et des chevilles. D'autres effets secondaires possibles incluent : Gain ou perte de poids inhabituel. Difficulté à s'endormir ou à rester endormi.
Quelle est la différence entre le mycophénolate et l'acide mycophénolique ?
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Le mycophénolate mofétil (CellCept) et l'acide mycophénolique (Myfortic) sont tous deux des immunosuppresseurs utilisés pour prévenir le rejet d'organe en inhibant la prolifération des lymphocytes T- et B-. Le MMF est un promédicament qui se transforme en MPA actif, tandis que Myfortic est à enrobage entérique-pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux. Bien que 1 g de MMF équivaut à peu près à 720 mg de Myfortic, ils ne sont pas directement interchangeables.
Quels sont les effets secondaires courants de l’acide mycophénolique ?
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Les effets secondaires courants de l'acide mycophénolique (Myfortic) comprennent des problèmes gastro-intestinaux tels que diarrhée, vomissements, nausées, douleurs abdominales et constipation, ainsi que des infections (dues à l'immunosuppression), des modifications de la formule sanguine (anémie, leucopénie), de la fatigue, des maux de tête et de l'insomnie. Il est crucial de surveiller les effets secondaires graves tels que les infections, les diarrhées sévères ou les nouvelles lésions cutanées. Liste Rx +4
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