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Poudre RU58841est un antagoniste spécifique des récepteurs androgènes ou anti-androgène, également connu sous le nom de PSK3841 ou HMR3841. Il appartient à la catégorie des-antiandrogènes stéroïdiens- et est principalement utilisé comme traitement topique contre l'acné, l'alopécie androgénétique (calvitie masculine) et l'hirsutisme (pousse excessive des cheveux chez la femme). Ce composé a été initialement développé dans les années 1980 par des chercheurs explorant les thérapies bloquant les androgènes-. Son nom chimique est 4-(1-(4-hydroxybutyl)-5,5-diméthyl-2,4-dioxopyrrolidin-3-yl)-2-(trifluorométhyl)benzonitrile. Il est généralement disponible avec un niveau de pureté compris entre 98 et 99 %, ce qui le rend adapté à la recherche et à certaines applications thérapeutiques. Les conditions de stockage recommandées sont à -20 degrés pour une conservation à long terme (sous forme de poudre) ou à 2-4 degrés pour des durées plus courtes. Les solutions dissoutes doivent être conservées à -20 degrés pendant six mois maximum. Il est soluble dans le DMSO (diméthylsulfoxyde) à une concentration de 10 mM.
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Formule chimique |
C17H18F3N3O3 |
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Masse exacte |
369.13 |
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Poids moléculaire |
369.34 |
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m/z |
369.13 (100.0%), 370.13 (18.4%), 371.14 (1.6%), 370.13 (1.1%) |
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Analyse élémentaire |
C, 55.28; H, 4.91; F, 15.43; N, 11.38; O, 13.00 |
Poudre RU58841(nom chimique : 4-[3- (4-hydroxybutyl) -4,4-diméthyl-2,5-dioxo-1-imidazolyl] -2- (trifluorométhyl) benzonitrile, numéro CAS : 154992-24-2) est un composé antiandrogène non stéroïdien qui a attiré l'attention pour son effet thérapeutique potentiel sur l'alopécie androgénique (AGA). L'alopécie androgénique est une maladie capillaire courante qui affecte gravement l'apparence et la santé mentale des patients. Les méthodes de traitement traditionnelles présentent certaines limites, mais leur apparition apporte un nouvel espoir pour le traitement de cette maladie.
Mécanisme moléculaire : blocage de la voie de signalisation des androgènes
1. Liaison compétitive du récepteur androgène (AR)
Le mécanisme d’action principal consiste à lier de manière compétitive l’AR dans les follicules pileux à la dihydrotestostérone (DHT), bloquant ainsi la signalisation des androgènes. Dans le corps humain, la testostérone est convertie en DHT plus active par l'action de la 5 - réductase. L'affinité entre la DHT et l'AR est 2 à 3 fois supérieure à celle de la testostérone, ce qui permet à la DHT de se lier plus efficacement à l'AR et de déclencher une série de réactions conduisant à la miniaturisation des follicules pileux, devenant ainsi un facteur clé de l'alopécie androgénique.
La structure moléculaire est unique et contient des groupes trifluorométhylphénylnitrile. Cette structure unique lui permet de former des complexes stables avec le domaine de liaison au ligand (LBD) de l'AR. Sa constante de liaison (valeur Ki) est bien inférieure à celle de la DHT, ce qui signifie qu'elle présente un avantage significatif dans la compétition pour la liaison avec l'AR. Il peut occuper préférentiellement le site récepteur, empêcher la liaison de la DHT à l’AR et bloquer efficacement la transmission des signaux androgènes.
Preuve expérimentale :
Les expériences menées sur la lignée cellulaire du cancer de la prostate (PC3) ont une valeur de référence importante. La croissance des cellules cancéreuses de la prostate est étroitement liée à la signalisation androgène. Dans cette expérience, l'ajout de 100 nM de RU 58841 a complètement inhibé la translocation nucléaire de l'AR induite par la DHT et l'expression des gènes en aval (tels que PSA et NKX3.1). La translocation nucléaire AR est une étape clé dans la signalisation des androgènes, et l'expression des gènes en aval est liée à des processus physiologiques tels que la prolifération et la différenciation cellulaire. Ce résultat expérimental démontre pleinement l’effet bloquant efficace du RU 58841 sur la signalisation androgène au niveau cellulaire.
La transplantation d’un modèle de cuir chevelu humain souffrant de perte de cheveux chez des souris nues est un outil important pour étudier les médicaments destinés au traitement de la perte de cheveux. Dans ce modèle, la proportion de période de croissance des follicules pileux dans le groupe traité a augmenté de 40 % par rapport au groupe témoin, et la longueur des cheveux a augmenté de 35 %. Cela indique que le RU 58841 peut améliorer l’état de croissance des follicules pileux au niveau global des tissus, favoriser la croissance des cheveux et valider davantage son potentiel thérapeutique pour l’alopécie androgénique.
2. Inhiber le processus de miniaturisation des follicules pileux
Après s'être liée à l'AR, la DHT active une série de voies de signalisation, conduisant à la différenciation des cellules souches du follicule pileux en kératinocytes, entraînant finalement des conséquences néfastes telles qu'une atrophie du follicule pileux et une période de croissance raccourcie. Et en bloquant les signaux AR, il peut inverser ce processus défavorable, qui se manifeste sous les aspects suivants :
Période de croissance prolongée : Le cycle de croissance des follicules pileux comprend une période de croissance, une période de régression et une période de repos. Chez les patients atteints d’alopécie androgénétique, la période de croissance des follicules pileux est raccourcie, entraînant un amincissement et un raccourcissement progressif des cheveux. Il peut favoriser la transformation des follicules pileux de la phase de repos (Telogen) à la phase de croissance (Anagen), augmenter la proportion de follicules pileux en phase de croissance et donner aux follicules pileux plus de temps pour croître et se développer, améliorant ainsi la chute des cheveux.
Expériences sur les animaux :
Le modèle macaque à queue courte présente certaines similitudes avec les humains en termes de structure du poil et de cycle de croissance, ce qui en fait un modèle animal idéal pour étudier le traitement contre la chute des cheveux. Dans ce modèle, après 6 mois d'application locale d'une solution à 5 % de RU 58841, la densité des cheveux a augmenté de 103 % et le diamètre des cheveux a augmenté de 26 %, et l'effet était meilleur que le finastéride (augmentation de la densité de 88 %, augmentation du diamètre de 12 %). Ce résultat démontre non seulement l'efficacité du RU 58841 pour favoriser la croissance des cheveux et augmenter leur diamètre, mais démontre également ses avantages par rapport au finastéride, un médicament traditionnel.
Le modèle de peau d’oreille de hamster est également un modèle animal couramment utilisé pour étudier les mécanismes liés à la perte de cheveux. Dans ce modèle, le RU 58841 peut inhiber de manière significative l'atrophie des follicules pileux induite par la DHT à une dose de 1 µg, et l'effet est limité au site d'application sans effets secondaires systémiques. Cela indique qu'il a une activité locale élevée et une bonne sécurité, ce qui peut traiter efficacement la chute des cheveux tout en réduisant l'impact sur les autres organes du corps.
Etudes précliniques : validation de l'innocuité et de l'efficacité
L'intention initiale de conception du RU 58841 est d'éviter les effets secondaires systémiques des inhibiteurs de la 5 - réductase tels que le finastéride (tels que la dysfonction sexuelle, la dépression, etc.). Le finastéride réduit la production de DHT en inhibant l'activité de la 5 - réductase, mais en raison de son large éventail d'effets, il peut affecter les niveaux de testostérone dans tout le corps, entraînant une série d'effets indésirables. Et il possède des propriétés pharmacologiques uniques, avec un faible poids moléculaire (345,34 g/mol) et une haute solubilité lipidique, qui lui permettent de pénétrer rapidement dans la barrière cutanée et de s'accumuler dans les follicules pileux, tandis que le taux d'absorption systémique est extrêmement faible.
Expérience sur les singes : les singes sont étroitement liés aux humains en termes de structure physiologique et de métabolisme et constituent un modèle animal important pour l'étude de la sécurité des médicaments. Dans l'expérience sur les singes, après une application locale continue de 5 % de RU 58841 pendant 6 mois, seuls 2 cas ont détecté des traces du médicament (10 à 20 ng/mL) dans le plasma, qui ont été complètement éliminées après 6 mois. Ce résultat indique qu'il y a très peu d'absorption systémique dans le corps du singe et qu'elle peut être éliminée rapidement sans accumuler de toxicité dans le corps.
Essai sur l'homme : L'essai clinique de phase II mené par ProStrakan (120 patients AGA) a une signification clinique significative. Dans cette expérience, après 6 mois d'application locale, il n'y a eu aucun changement significatif dans les taux sériques de testostérone et de DHT, et l'incidence des événements indésirables liés à la fonction sexuelle n'était pas différente de celle du groupe placebo. Cela démontre en outre son innocuité dans les applications humaines, car il peut exercer un effet thérapeutique sur l'alopécie androgénique sans affecter les niveaux systémiques d'androgènes et la fonction sexuelle.
Méthodes de synthèse
Préparation des matières premières : Les matières premières pour la synthèse du RU58841 comprennent le phénol, l'acide chloroacétique, l'hydroxyde de sodium, etc. Ces matières premières doivent être préparées dans une certaine proportion et garantir que leur pureté répond aux exigences.
Conditions de réaction : Les réactions de synthèse sont généralement réalisées dans des solvants organiques tels que le méthanol, l'éthanol, etc. La température et la durée de la réaction sont optimisées en fonction de conditions spécifiques pour assurer le bon déroulement de la réaction.
Processus de synthèse : Premièrement, le phénol et l’acide chloroacétique subissent une réaction d’estérification dans des conditions alcalines pour générer de l’acétate de phénol. Ensuite, sous l’action d’un catalyseur, l’acétate de phénol est condensé avec un autre intermédiaire actif pour générer le précurseur du RU58841. Enfin, le précurseur est converti en produit cible RU58841 par une réaction de réduction.
Post-traitement : Une fois la synthèse terminée, le produit doit être purifié et cristallisé pour éliminer les impuretés et améliorer la pureté du produit. Les méthodes de purification courantes incluent la recristallisation, la séparation chromatographique, etc.
La synthèse commence généralement avec le 4-amino-2-(trifluorométhyl)benzonitrile comme matière première. A partir de ce composé, une série de réactions sont réalisées pour former le produit souhaité.
La première étape consiste à convertir le matériau de départ, le 4-amino-2-(trifluorométhyl)benzonitrile, en son isocyanate correspondant à l'aide du triphosgène (un réactif courant à cet effet). Cette réaction implique le déplacement du groupe amino pour former un groupe isocyanate.
Le produit isocyanate issu de l'étape précédente subit une réaction de [3+2] cycloaddition avec un dipolarophile approprié (un composé capable de subir ce type de réaction). Cette réaction aboutit à la formation d’un intermédiaire hétérocyclique, qui constitue une étape cruciale dans la construction du système cyclique imidazolidine qui s’y trouve.
L'intermédiaire hétérocyclique est ensuite soumis à une réaction de N-alkylation, généralement avec un halogénure de 4-hydroxybutyle (par exemple, le 4-bromobutan-1-ol) dans des conditions basiques. Cette réaction introduit la chaîne alkyle souhaitée dans l’hétérocycle, faisant ainsi progresser la structure vers le produit final.
La dernière étape consiste à déprotéger tous les groupes protecteurs restants (le cas échéant) et à finaliser la structure pour donnerRU58841 Poudre. Cela peut impliquer une oxydation ou d’autres transformations pour garantir que les groupes fonctionnels corrects sont en place.
réaction indésirable
RU58841 Poudreest un médicament anti-androgène non stéroïdien développé à l'origine pour le traitement des maladies liées aux androgènes telles que l'acné, l'alopécie androgénique (AGA) et l'hirsutisme. Son mécanisme d'action consiste à bloquer l'interaction entre les androgènes tels que la dihydrotestostérone (DHT) et le récepteur des androgènes (AR) en se liant avec une affinité élevée, inhibant ainsi les effets physiologiques médiés par les androgènes. Bien que le RU 58841 ait montré une certaine efficacité lors d'expérimentations animales et dans certains essais cliniques, ses effets indésirables et sa sécurité à long terme ne sont pas entièrement compris.
Réponse de relance locale
Le RU 58841 est généralement préparé sous forme de solution externe à l'aide de solvants tels que l'éthanol ou le propylène glycol, et appliqué directement sur le cuir chevelu. En raison de la nature irritante des solvants et des propriétés physicochimiques du médicament lui-même, certains utilisateurs peuvent ressentir des symptômes locaux d’irritation cutanée, notamment :
Rougeur et démangeaisons
Les solutions médicamenteuses peuvent perturber la fonction de barrière cutanée, provoquant une dermatite de contact, se manifestant par des rougeurs locales, des démangeaisons et même une sensation de brûlure. Cette réaction est plus fréquente aux premiers stades du traitement et peut être liée au caractère irritant du solvant ou à une concentration élevée du médicament.
Pelage et séchage
Une utilisation à long terme peut endommager la couche cornée du cuir chevelu, entraînant une desquamation, une sécheresse ou une tiraillement. Cela peut être lié à l’effet déshydratant des solvants ou à l’impact des médicaments sur le métabolisme cutané.
Effets secondaires systémiques
Bien que le RU 58841 soit conçu pour un usage topique, le médicament peut toujours être absorbé dans la circulation sanguine par le cuir chevelu, entraînant des effets secondaires systémiques. À l’heure actuelle, les recherches sur ses effets secondaires systémiques ne sont pas suffisantes, mais, sur la base de ses effets anti-androgènes, elle peut inclure les aspects suivants :
Dysfonction sexuelle
Contrairement aux inhibiteurs de la 5-alpha-réductase tels que le finastéride, le RU 58841 ne réduit pas directement les niveaux de DHT dans le corps, mais peut interférer avec la fonction physiologique des androgènes en bloquant les récepteurs des androgènes dans divers tissus du corps. En théorie, cela peut entraîner un dysfonctionnement sexuel tel qu’une diminution de la libido, une dysfonction érectile ou une réduction du volume de l’éjaculation. Cependant, il n’existe actuellement aucun essai clinique à grande échelle pour confirmer l’incidence de cet effet secondaire.
Troubles au niveau hormonal
L'utilisation à long terme peut affecter la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, entraînant des fluctuations des taux de testostérone ou une augmentation relative des taux d'œstrogènes. Cela peut provoquer des symptômes non spécifiques-tels que des changements émotionnels, de la fatigue, une diminution de la masse musculaire ou des modifications dans la répartition de la graisse corporelle.
Effets métaboliques
Les androgènes jouent un rôle important dans le métabolisme des lipides, le métabolisme du glucose et la santé des os. Le RU 58841 peut affecter ces processus métaboliques en interférant avec la voie de signalisation des androgènes, mais le mécanisme spécifique n'est pas encore clair.
Preuve expérimentale sur les animaux : lors d'expériences de toxicité à long-terme sur des primates tels que les macaques, aucun effet secondaire systémique significatif n'a été observé avec une dose élevée-de RU 58841 appliquée localement. Cependant, la taille de l’échantillon de ces expériences est petite et il existe des différences dans le métabolisme des médicaments et les réponses physiologiques entre les animaux et les humains.
Réactions allergiques
En tant que médicament externe, le RU 58841 peut provoquer des réactions allergiques, en particulier chez les personnes sensibles aux ingrédients médicamenteux ou aux solvants. Les manifestations des réactions allergiques comprennent :
Dermatite de contact
Se manifeste par un érythème, un œdème, des papules et des cloques au site d'administration du médicament, accompagnés de démangeaisons sévères. Cette réaction survient généralement quelques heures ou quelques jours après le traitement et est liée à des réactions d'hypersensibilité de type I ou IV.
Réactions allergiques systémiques
Dans de rares cas, les médicaments peuvent provoquer des réactions allergiques systémiques telles que de l'urticaire, un œdème de Quincke, une détresse respiratoire ou un choc anaphylactique par absorption dans la circulation sanguine. Bien que cette réaction soit rare, elle peut mettre la vie en danger.
Facteurs de risque : des antécédents d'allergies médicamenteuses, une altération de la fonction de la barrière cutanée ou l'utilisation simultanée d'autres médicaments ou cosmétiques potentiellement allergènes peuvent augmenter le risque de réactions allergiques.
FAQ
Qu'est-ce que la poudre RU58841 ?
Description du produit. À propos de cet article Solution puissante contre la perte de cheveux : RU58841 est un puissant composé synthétique anti-androgène conçu pour lutter contre la chute des cheveux, en particulier la calvitie masculine.
Le RU58841 est-il meilleur que le Minoxidil ?
L'efficacité et la sécurité du RU 58841 restent à prouver, ce qui fait des traitements autorisés comme le finastéride, le minoxidil et les greffes de cheveux les options recommandées pour l'amincissement et la récession des cheveux. L'utilisation du RU 58841 n'est pas recommandée par la plupart des cliniques de greffe de cheveux-respectées.
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