Peptide Kisspeptine-10

KP-10 est le plus petit fragment actif de la famille des Kisspeptine, avec une séquence d'acides aminés de Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH ₂, un poids moléculaire d'environ 1320Da et un groupe amide RF C-terminal comme domaine central de liaison au récepteur. Son récepteur KISSSR (GPR54) est largement exprimé dans les organes métaboliques clés tels que l'hypothalamus central (noyau arqué, noyau périventriculaire), les cellules bêta pancréatiques, le foie, le tissu adipeux blanc (WAT), le tissu adipeux brun (BAT), le muscle squelettique, etc., jetant les bases structurelles d'une régulation métabolique multi-cibles.

Distribution centrale : les neurones Kisspeptine (neurones KNDY) dans le noyau arqué hypothalamique co-expriment le neuropeptide B (NKB) et la dynorphine, et sont adjacents aux neurones NPY/AgRP (favorisant l'appétit) et POMC/ART (supprimant l'appétit), participant directement à la régulation de l'appétit et de l'équilibre énergétique.
Distribution périphérique : KIS1R régule la sécrétion d'insuline dans les cellules bêta pancréatiques ; Le foie KISSSR est impliqué dans la gluconéogenèse et la synthèse des lipides ; WAT/BAT KISSSR régule la différenciation des graisses, la lipolyse et la thermogenèse ; Le muscle squelettique KISSSR régule l'absorption du glucose et la dépense énergétique.

Le KP-10 intègre les signaux métaboliques par une double voie de régulation du système nerveux central et d'action directe des organes périphériques, formant un réseau de régulation métabolique du « tissu adipeux du foie de l'hypothalamus, du pancréas ».
Mécanisme central : KP-10 se lie au KIS1R hypothalamique, active la voie Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺, régule l'expression des neuropeptides de l'appétit tels que NPY, POMC, BDNF et reçoit des signaux de la leptine, de l'insuline et de la ghréline, couplant l'état énergétique à la fonction de reproduction.

Mécanisme périphérique :
Pancréas : active la cellule - KIS1R, favorisant la sécrétion d'insuline dépendante du glucose, n'affecte pas l'insuline basale et évite l'hypoglycémie.
Foie : régule la gluconéogenèse, la synthèse du glycogène et le métabolisme des lipides, inhibe la synthèse des graisses et favorise l'oxydation des acides gras.
Tissu adipeux : inhibe l'adipogenèse WAT et favorise la lipolyse ; Activez la génération de chaleur BAT (régulez à la hausse UCP1 et PRDM16) pour augmenter la consommation d’énergie.
Muscle squelettique : favorise l'expression du transporteur de glucose 4 (GLUT4), améliore l'absorption et l'utilisation du glucose et améliore la sensibilité à l'insuline.

Le KP-10 est un peptide insulinotrope physiologique qui active directement la cellule bêta pancréatique KIS1R, favorisant la libération d'insuline uniquement en cas d'hyperglycémie sans affecter les niveaux d'insuline basale. Sa sécurité est nettement meilleure que celle des sécrétagogues traditionnels.
Effet : Des expériences in vitro sur les îlots pancréatiques humains/rats ont montré que 100 nM de KP-10 peut augmenter la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose (GSIS) de 50 % à 80 % de manière dépendante de la concentration ; Des expériences in vivo chez des singes rhésus ont confirmé que l'injection intraveineuse de KP-10 (1 nmol/kg) augmente le pic d'insuline postprandiale de 40 % et diminue l'aire sous la courbe de glycémie (ASC) de 25 %.

Mécanisme moléculaire : KP-10 → KISSSR → activation de la protéine Gq → activation du PLC → génération d'IP3 → réticulum endoplasmique Ca ² ⁺ libération → Ca ² intracellulaire ⁺ augmentation de la concentration → activation de la PKC → exocytose des granules d'insuline ; Régule simultanément à la hausse l'expression cellulaire de GLUT2, améliore l'absorption du glucose et favorise davantage le GSIS.
Avantages : Dépendance au glucose, risque extrêmement faible d'hypoglycémie ; N'entraînant pas l'épuisement des cellules bêta, l'utilisation à long terme-ne réduit pas la fonction de sécrétion d'insuline ; Synergique avec le GLP-1 pour améliorer l'effet insulinotrope.

Le KP-10 améliore indirectement la sensibilité à l'insuline, régule le métabolisme hépatique du glucose, réduit la production endogène de glucose et abaisse la glycémie à jeun en agissant directement sur les cellules hépatiques KIS1R+.
Effet : Des souris résistantes à l'insuline induites par un régime riche en graisses ont reçu une injection intrapéritonéale de KP-10 (1 µg/kg/jour, 4 semaines). L'expression des enzymes clés de la gluconéogenèse hépatique (PEPCK, G6Pase) a diminué de 30 à 50 %, l'activité de la glycogène synthase (GS) a augmenté de 40 %, la glycémie à jeun a diminué de 1,5 à 2,0 mmol/L et la tolérance au glucose a été significativement améliorée.

Mécanisme moléculaire : Activation de KIS1R dans les cellules hépatiques → Activation de la voie AMPK → Inhibition de la signalisation CREB/PGC-1 → Régulation négative de la transcription du gène de la gluconéogenèse ; Améliorer simultanément la signalisation de l'insuline (phosphorylation de l'Akt) → favoriser la synthèse du glycogène et inhiber la dégradation du glycogène.

KP-10 est une nouvelle cible pour la sensibilisation à l'insuline dans le diabète de type 2 en favorisant l'expression de GLUT4 et la translocation membranaire dans le muscle squelettique, en améliorant l'absorption et l'oxydation du glucose et en réduisant la résistance à l'insuline.
Effet : l'inactivation de KISS1R réduit l'expression de GLUT4 dans le muscle squelettique des souris de 40 % et l'absorption du glucose de 35 %, ce qui entraîne une grave résistance à l'insuline ;

La supplémentation en KP-10 (1 µg/kg/jour, 8 semaines) peut inverser les anomalies ci-dessus, restaurer l'expression de GLUT4 à des niveaux de type sauvage et augmenter de 50 % l'absorption du glucose médiée par l'insuline.
Signification clinique : KP-10 (1 µg/kg/jour, 12 semaines) a été injecté par voie sous-cutanée chez des patients diabétiques de type 2 (IMC 25-30 kg/m²), l'indice de résistance à l'insuline (HOMA-IR) a été réduit de 30 %, l'hémoglobine glycosylée (HbA1c) a été réduite de 0,5 % à 0,8 % et il n'y avait aucun risque de prise de poids.

Le KP-10 peut inhiber l'apoptose cellulaire, réduire l'inflammation des îlots, améliorer la microcirculation pancréatique, protéger la fonction endogène des îlots et retarder la progression du diabète ; En même temps, il peut réduire le stress oxydatif et améliorer les complications vasculaires du diabète.
Effet : Chez les souris diabétiques induites par la streptozotocine (STZ), après 4 semaines d'intervention KP-10, le taux d'apoptose des cellules pancréatiques a diminué de 50 %, l'expression des facteurs inflammatoires pancréatiques (TNF - , IL-6) a diminué de 40 % et le taux d'insuline sérique a augmenté de 30 %.

Mécanisme : Activation de KISSSR → activation de la voie PI3K/Akt → inhibition du signal d'apoptose de la caspase-3/9 ; Régule simultanément positivement l'expression des enzymes antioxydantes (SOD, GSH Px) et atténue les dommages aux cellules bêta médiés par les espèces réactives de l'oxygène (ROS).

KP-10 est un peptide anti-obésité naturel qui agit directement sur WAT KISSSR, inhibant la différenciation des adipocytes et la synthèse des lipides, favorisant la dégradation des graisses, réduisant l'accumulation de graisse et abaissant le poids corporel et le pourcentage de graisse.
Effet : Des expériences in vitro sur les adipocytes 3T3-L1 ont montré que 100 nM de KP-10 peut inhiber la différenciation des adipocytes de 40 % et réduire la teneur en lipides de 50 % ; Des souris obèses suivant un régime riche en graisses ont reçu du KP-10 pendant 8 semaines (1 μg/kg/jour), ce qui a entraîné une perte de poids de 8 à 12 %, une réduction de 30 % du poids de la graisse épididymaire et une diminution de 20 à 30 % des triglycérides sériques (TG) et du cholestérol total (TC).

Mécanisme moléculaire :
Inhibition de la production de graisse : activation de KISSSR → Activation de la voie AMPK → Inhibition du facteur de transcription de la synthèse des graisses SREBP-1c/PPAR → Régulation négative de l'expression de la synthase d'acide gras (FAS) et de l'acétyl CoA carboxylase (ACC) → Diminution de la synthèse lipidique.
Favoriser la dégradation des graisses : Activation du KISSSR → Activation de la voie de l'AMPc PKA → Phosphorylation de la lipase sensible aux hormones (HSL) et de la triglycéride lipase adipeuse (ATGL) → Lipolyse améliorée → Libération accrue d'acides gras libres (FFA) pour l'approvisionnement en énergie ou le transport vers le foie pour oxydation.

KP-10 active BAT KISSSR, régule positivement l'expression des protéines thermogéniques clés UCP1 et PRDM16, favorise la thermogenèse sans frissons, augmente la dépense énergétique et réduit le risque d'obésité. C'est une nouvelle cible pour « brûler les graisses ».
Effet : l'inactivation de KISS1R chez la souris réduit l'expression de BAT UCP1 de 50 %, diminue la thermogenèse de 40 % et augmente le risque d'obésité ;

La supplémentation en KP-10 peut inverser les anomalies d'expression de UCP1, augmenter l'activité thermogénique de BAT de 60 %, augmenter la dépense énergétique de 25 % et réduire considérablement l'obésité induite par un régime riche en graisses.
Mécanisme : KP-10 → KISSSR → Voie Gq/PLC/IP3/Ca² ⁺ → Influx Ca² ⁺ → activation du signal CREB/PGC-1 → régulation positive de la transcription UCP1 et PRDM16 → thermogenèse mitochondriale améliorée dans BAT.