Mémantine pure HCl CAS 41100-52-1

HCL de mémantine pureest un médicament de traitement de la démence développé par Merz en Allemagne sous le nom chimique chlorhydrate de 3,5-diméthyl-1-aminoadamantane, également connu sous le nom de chlorhydrate de 3,5-diméthyltricyclo(3.3.1.1(3.7))décan-1-amine. Il a la formule moléculaire C12H21N-HCl et un poids moléculaire de 215,77. Il s'agit d'un nouvel antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) non compétitif, d'affinité faible à modérée, dépendant de la tension, qui bloque de manière non compétitive les récepteurs NMDA et réduit l'hyperexcitabilité des récepteurs NMDA induite par le glutamate, empêchant l'apoptose et améliorant la mémoire. Il s'agit d'une nouvelle génération de médicaments destinés à améliorer la fonction cognitive. Le chlorhydrate de mémantine est principalement utilisé pour le traitement de la démence de type Alzheimer modérément sévère à sévère, qui peut améliorer considérablement la cognition, le comportement, l'apprentissage, la compréhension et la capacité des patients à effectuer des actions quotidiennes, et ralentir le développement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

En février 2002, il a été approuvé par le Comité européen des médicaments brevetés (CPMP) pour le traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer modérée à sévère, et en août de la même année, il a été lancé en Allemagne et le 17 octobre 2003, il a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer modérée à sévère. D'autres études ont montré que Memantine HCl est également efficace chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée. La maladie d'Alzheimer (MA), également connue sous le nom de démence sénile, est l'une des maladies courantes des personnes âgées, se manifestant principalement par une perte de mémoire et des troubles de la reconnaissance, etc. Il s'agit d'une maladie dégénérative neurodégénérative progressive. Actuellement, les inhibiteurs de la cholinestérase (donépézil, carboplatine, galantamine) etMémantine HCl puresont approuvés pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.

Mémantine HCl pureest principalement utilisé dans le traitement de la démence liée à la maladie d'Alzheimer (MA), en particulier de la démence de type Alzheimer modérée à sévère-. Il s'agit d'un nouvel antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) non compétitif, à faible-affinité modérée, dépendant de la tension-dépendant du voltage-, qui est capable de réduire l'hyperexcitabilité induite par le glutamate-récepteur NMDA et de prévenir l'apoptose par un blocage non-compétitif du récepteur NMDA, améliorant ainsi la mémoire.

De plus, Memantine HCl peut également être utilisé pour le traitement de la maladie de Parkinson ou du syndrome de Parkinson, etc. Cependant, Memantine HCl ne convient pas à toutes les affections. Les personnes épileptiques et prédisposées à l'épilepsie, celles ayant des antécédents de convulsions, d'insuffisance rénale, d'insuffisance hépatique légère à modérée, les patients souffrant de troubles psychiatriques graves, ainsi que ceux souffrant de troubles cardiovasculaires doivent être prudents quant à l'utilisation de ce médicament. Il est également contre-indiqué chez les personnes allergiques au principe actif du produit ou à ses excipients, ainsi que chez les personnes présentant une insuffisance hépatique sévère.

Il existe deux spécifications couramment utilisées : Memantine hcl 5 mg et memantine hcl 10 mg.

Le chlorhydrate de mémantine, en tant qu'antagoniste non compétitif des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), est devenu l'un des principaux médicaments pour le traitement des maladies neurodégénératives dans le monde depuis son approbation par l'Agence européenne des médicaments (EMA) en 2002 et sa certification par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 2003. Son mécanisme pharmacologique unique - en régulant l'équilibre de la neurotransmission glutamatergique, il inhibe non seulement la neurotoxicité provoquée par une excitation excessive, mais préserve également les fonctions physiologiques requises pour un apprentissage et une mémoire normaux, ce qui en fait un traitement important pour la maladie d'Alzheimer (MA) et les troubles cognitifs associés.

Indication principale : prise en charge complète de la maladie d'Alzheimer

 

1. Traitement de première ligne de la maladie d'Alzheimer modérée à sévère
HCL de mémantine pureest le premier antagoniste des récepteurs NMDA approuvé par la FDA pour le traitement de la maladie d'Alzheimer modérée à sévère, et son efficacité a été validée par plusieurs essais cliniques de phase III. Par exemple, un essai contrôlé randomisé impliquant 252 patients atteints de la maladie d'Alzheimer modérée à sévère a montré qu'après 24 semaines d'utilisation continue de 20 mg/jour de chlorhydrate de metformine, le score de la fonction cognitive des patients (ADAS Cog) s'est amélioré de 2,1 points par rapport à la ligne de base, et leur score sur l'échelle de capacité de vie quotidienne (ADCS-ADL) a augmenté de 1,8 points, nettement mieux que le groupe placebo. Son mécanisme d'action réside dans :

 

Inhibition de l'excitotoxicité du glutamate : chez les patients atteints de MA, il existe une augmentation anormale des taux de glutamate dans le cerveau, ce qui entraîne une suractivation des récepteurs NMDA et une surcharge d'afflux d'ions calcium, déclenchant l'apoptose neuronale. Meijingang réduit l'afflux d'ions calcium et protège l'intégrité structurelle neuronale par un blocage non compétitif des canaux récepteurs.
Régulation de l'équilibre des neurotransmetteurs : chez les patients atteints de MA, la dégénérescence du système cholinergique entraîne un déficit en acétylcholine (ACh), et la mémantine peut augmenter la libération d'ACh membranaire présynaptique et améliorer la sensibilité des récepteurs NMDA membranaires postsynaptiques à l'ACh, formant un effet régulateur synergique « glutamate cholinergique ».

 

2. Intervention précoce dans la maladie d'Alzheimer légère à modérée
Bien qu’initialement approuvé pour la MA modérée à sévère, des études ultérieures ont confirmé sa valeur d’intervention précoce. Un essai multicentrique impliquant 403 patients atteints de MA légère à modérée a montré qu'après 12 mois d'utilisation combinée de mémantine (20 mg/jour) et d'inhibiteurs de la cholinestérase (tels que le donépézil), les scores de fonction cognitive des patients se sont améliorés de 1,5 points supplémentaires par rapport au groupe en monothérapie, et l'incidence des symptômes psychologiques et comportementaux (tels que l'anxiété et l'agitation) a diminué de 32 %. Cela suggère que Meijingang peut retarder la progression de la maladie grâce à une régulation multi--cible, particulièrement adaptée aux patients atteints de MA à évolution rapide.

 

3. Traitement adjuvant de la démence vasculaire
La démence vasculaire (VaD) est causée par une maladie cérébrovasculaire et coexiste souvent avec la pathologie de la MA (démence mixte). L’effet thérapeutique du Meijingang en VaD découle de son double rôle :
Améliorer l'hémodynamique cérébrale : en régulant les récepteurs NMDA dans les cellules endothéliales, en inhibant les spasmes vasculaires causés par une surcharge en calcium et en augmentant le flux sanguin cérébral.
Inhibe la neuroinflammation : réduit l'activation des microglies, diminue la libération de facteurs inflammatoires (tels que l'IL-1 , le TNF - ) et protège les unités neurovasculaires.
Un essai portant sur 321 patients VaD a montré qu'après 6 mois de traitement par mémantine, le score MMSE des patients a augmenté de 1,2 points et le taux d'amélioration de la capacité de vie quotidienne a atteint 45 %, soit nettement mieux que le groupe témoin.

Application étendue : amélioration cognitive dans tous les domaines de la maladie

 

1. Démence liée à la maladie de Parkinson (TED) et démence à corps de Lewy (DLB)
Le PDD et le DLB sont caractérisés par des fluctuations cognitives, des hallucinations visuelles et des troubles moteurs, et leurs mécanismes pathologiques impliquent un déséquilibre du système cholinergique glutamatergique. Meijingang améliore les hallucinations visuelles (réduction de l'incidence de 28 %) et les fluctuations cognitives (réduction de la durée de 40 %) en antagonisant les récepteurs dopaminergiques D4 et en réduisant l'activation excessive du cortex préfrontal. Une étude ouverte ciblant les patients atteints de DLB a montré qu'après 12 semaines de traitement par mémantine, le score de l'inventaire neuropsychiatrique (NPI) diminuait de 28,5 à 18,2 sans aggravation des symptômes moteurs.

 

2. Déficience cognitive après un traumatisme crânien (TCC)
Les troubles cognitifs à long terme après un traumatisme crânien sont étroitement liés à l'excitotoxicité du glutamate. Il a été démontré que Meijingang réduit la mort des neurones de l'hippocampe et améliore la capacité de mémoire spatiale dans les modèles animaux TBI. Dans les études cliniques, les patients atteints d'un traumatisme crânien léger ont montré une augmentation de 15 % des résultats aux tests d'attention et une diminution de 22 % des taux d'erreur de mémoire de travail après avoir utilisé Mexicam (10 mg/jour) pendant 3 mois.

 

3. Déficience cognitive dans la schizophrénie
Les patients schizophrènes présentent des déficits cognitifs tels que la mémoire de travail et la fonction exécutive, qui sont en partie liés à une transmission glutamatergique insuffisante dans le cortex préfrontal. Meijingang améliore la flexibilité cognitive (par exemple en augmentant la précision du test de tri des cartes du Wisconsin de 18 %) et la persistance de l'attention (en raccourcissant le temps de réponse des tâches de fonctionnement continu de 120 ms) en améliorant la fonction des récepteurs NMDA dans le cortex préfrontal. Il convient de noter que son effet antipsychotique est faible et qu’il est généralement utilisé comme traitement adjuvant.

Mémantine HCl purea été synthétisé par sept méthodes principales, et ce qui suit est l'énoncé principal de la voie de synthèse par la méthode à l'acétonitrile.

(1) Le 1-bromo-3,5-diméthyladamantane a été obtenu en remplaçant le 1,3-diméthyladamantane par du brome.

(2) Puis acétamidé pour obtenir le 1-acétamido-3,5-diméthyladamantane.

(3) Hydrolysé dans des conditions alcalines.

(4) Acidification en un sel, Memantine HCl.

Le catalyseur et la température sont deux facteurs importants dans la synthèse de la mémantine HCl par la méthode à l'acétonitrile. Le catalyseur est principalement utilisé pour favoriser la vitesse de réaction et augmenter le rendement et la pureté du produit. Pour la méthode à l'acétonitrile, l'acide sulfurique concentré est généralement utilisé comme catalyseur car il peut favoriser efficacement la réaction d'amidation.

Quant à la température, elle affecte la vitesse de réaction et la qualité du produit. Lors du processus de synthèse de Memantine HCl par la méthode à l'acétonitrile, la température de la réaction doit être contrôlée pour garantir que la réaction puisse se dérouler sans problème et en même temps pour éviter une température trop élevée conduisant à l'apparition de réactions secondaires. La température de réaction spécifique peut varier en fonction des conditions de réaction spécifiques et des matières premières utilisées, elle doit donc être ajustée en fonction des conditions expérimentales de l'opération réelle.

De plus, les points suivants doivent être notés lors du processus de synthèse :

• La qualité et la pureté des matières premières ont une grande influence sur la qualité et le rendement du produit final, c'est pourquoi des matières premières de haute-qualité doivent être sélectionnées.
• Pendant le processus de réaction, le temps de réaction et les conditions de réaction doivent être strictement contrôlés pour garantir l'intégralité de la réaction et la pureté du produit.
• Pour les gaz résiduaires, les déchets liquides et les déchets solides générés, un traitement raisonnable est nécessaire pour éviter de nuire à l'environnement et au corps humain.

Il convient de noter que bien que la méthode à l'acétonitrile soit une méthode efficace pour la synthèse deMémantine HCl, il peut être nécessaire de l'ajuster et de l'optimiser en fonction de la situation spécifique dans la pratique.

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